[发明专利]一种包载多西紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属生物医药技术领域，具体涉及一种包载多西紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法。

技术背景

多药耐药性(multidrug resistance，MDR)是指肿瘤细胞能对多种化学结构、功能和作用机制均不同的抗癌药物产生交叉抗药性。肿瘤细胞对抗癌药物产生多药耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因，也是化学疗法介入肿瘤治疗以来一直悬而未决的重要问题。研究表明，引起MDR的机制比较复杂，但其中MDR1的过度表达产生的P-gp等外排泵可将细胞内药物“泵”出，从而导致细胞内药物浓度降低是MDR的主要产生机制。

多西紫杉醇（Docetaxel，DTX）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31个氨基酸残基及中段的217～231氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M期结合点，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖它通过促进纺锤体微管蛋白的聚合而促进微管的装配，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。目前多西紫杉醇被广泛应用于治疗转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、和胃癌等多种肿瘤的治疗。

多西紫杉醇结构式为C43H53NO14，分子量：807.88，结构式如下：

虽然多西紫杉醇较紫杉醇其溶解度有所提高，但水溶性仍然较差（常温下溶解度为2.903mg/L）。目前多西紫杉醇上市剂型仅为注射液，以吐温-80为溶剂溶解后分装，临床使用前，用13％的乙醇水溶液稀释，给药时加入到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉滴注。另有文献报道将多西紫杉醇溶解于吐温80-乙醇(50:50)混合系统中配制使用。由于吐温80具有溶血性且黏性大，临床Ⅰ期实验中大多数患者产生了明显的过敏反应。因此，在使用多西紫杉醇注射液治疗的同时,需要使用皮质激素和H1、H2受体拮抗剂，以消除不良反应的发生。另外，由于紫杉烷类药物对P-gp等外排蛋白的敏感性，MDR已逐渐成为限制多西紫杉醇临床应用的主要原因。因此开发多西紫杉醇新剂型同时考虑逆转MDR以提高肿瘤治疗效果是目前亟待解决的问题。

近年来的研究表明Pluronic是一种多功能药用辅料，它由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段构成。Kabanov等研究发现Ⅱ类Pluronic能最大程度的抑制P-gp外排，原因在于Pluronic能够有效降低膜微观粘度，干扰ATP酶的活力，减少ATP的生成。另外，Pluronic系列的分子量均小于15000Da，其单体可由经肾脏排泄，具有良好的生物相容性。当Pluronic的浓度大于CMC时，其PPO链可形成疏水内核用于包载难溶性抗肿瘤药物，增加溶解度、提高体内外稳定性；PEO链可形成亲水外壳，具有空间稳定作用和EPR效应，避免RES系统的吞噬，延长体循环时间，增强被动靶向能力。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术所存在的缺陷与不足，提供一种多西紫杉醇的新剂型，涉及一种包载多西紫杉醇的聚合物胶束，具体涉及一种多西紫杉醇Pluronic F127/P105混合胶束，该混合胶束能有效地增加多西紫杉醇的溶解度，并且可以避免体内网状内皮细胞系统的吞噬，从而提高其在血液中的循环时间，同时Pluronic载体可以发挥逆转肿瘤MDR作用，提高多西紫杉醇的抗肿瘤效果。

本发明的多西紫杉醇Pluronic F127/P105混合胶束，以Pluronic为载体，将多西紫杉醇包载在Pluronic的疏水内核PPO中，制成包载多西紫杉醇的聚合物胶束。

本发明所述的Pluronic F127，即泊洛沙姆407（Poloxamer 407），由两端PEO与中间PPO形成的三嵌段共聚物，其中每段PEO约为100个重复单位，PPO约为65个重复单位，分子量为12600。

本发明所述的Pluronic P105，即泊洛沙姆335（Poloxamer 335），由两端PEO与中间PPO形成的三嵌段共聚物，其中每段PEO约为37个重复单位，PPO约为56个重复单位，分子量为6500。

所述Pluronic F127与Pluronic P105的质量比为100:1~1:100。

所述Pluronic与多西紫杉醇的质量比为（10：1）~（1000：1）。

本发明的另一目的是提供制备所述包载多西紫杉醇的聚合物胶束的方法。