[发明专利]一种正电子发射断层显像剂及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于医药领域，涉及一种正电子发射断层（PET）显像剂及其制备方法，尤其涉及10-¹⁸F-乙氧基喜树碱及其制备方法。

背景技术

正电子发射断层（PET）检查有别于其它检查，它依赖于正电子药物（PET药物），依靠正电子药物特异性浓集于靶器官达到诊断和评价的目的。当前PET检查中应用的最主要的正电子药物是¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸FDG）, ¹⁸FDG作为一种肿瘤代谢类药物，在恶性肿瘤进行诊断与鉴别诊断中发挥了巨大的作用，但是¹⁸FDG作为一种相对非特异性显像剂，如不能分别炎症与肿瘤，不少报道为假阳性或者假阴性，关于肿瘤的诊断和研究还需要研发出新颖的、更具有特异性的显像剂。喜树碱是从我国特有的植物喜树的果实中提取出来的一种天然生物碱，可以作为S期的特异性抗癌药物，喜树碱类化合物通过抑制DNA拓朴异构酶Ⅰ（TOPO I）的活性而达到治疗恶性肿瘤的目的，研究已显示喜树碱及其天然和人工合成衍生物具有广谱的体内外抗瘤作用，在天然的喜树碱衍生物中，10-羟基喜树碱是一种具有更高活性和较低毒性的衍生物，在临床上主要用于原发性肝癌、直肠癌、膀胱癌、胃癌、慢性粒细胞自血病的治疗。本发明以10-羟基喜树碱为前体进行放射性氟-18标记，得到以DNA拓朴异构酶Ⅰ为靶点的正电子显像剂。

发明内容

本发明的目的是提供制备一种正电子发射断层显像剂，是一种以DNA拓朴异构酶Ⅰ为靶点的正电子显像剂。本发明显像剂是化合物10-¹⁸F-乙氧基喜树碱，其化学式为[¹⁸F]-C₂₂H₁₉N₂O₅，其结构式为：

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本发明的另一个目的是提供一种正电子发射断层显像剂的制备方法，通过以下制备步骤实现： 

制备方法1：加速器生产的¹⁸F离子首先被阴离子交换柱子（QMA）捕获，用k₂₂₂/K₂CO₃ 的乙腈水溶液（体积比5-10：1）将¹⁸F离子冲洗到反应管，蒸干除水，后经乙腈除水，加入5uL的标记前体2-溴乙基三氟甲基磺酸酯溶于500uL邻二氯苯中，120oC反应3min，通入He气将产品氟-18溴乙烷传输到含有10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂中，55oC反应15min，将产物用C-18柱进行HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为体积比为水：乙睛=70：30的溶液，4min/mL,25min得到产物。

合成路线如下： 

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制备方法2：由加速器经¹⁸O(p,n)¹⁸F反应生产¹⁸F, ¹⁸F离子与前体1，2-二对甲苯磺酰氧基乙烷反应转化为[¹⁸F]氟乙基对甲苯磺酸酯，[¹⁸F]氟乙基对甲苯磺酸酯在10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂中反应，将反应混合物用C-18柱进行HPLC分离，HPLC的分离条件：C18分离柱，流动相为体积比为水：乙睛=70：30的溶液，4min/mL,25min得到产物。

在制备方法1和2中，所述的10-羟基喜树碱的弱碱性有机溶剂，其中所用的弱碱选用碳酸钾、碳酸氢钠、四丁基氢氧化铵、碳酸锶中的一种，有机溶剂选用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙睛、乙醇、甲醇或丙酮中的一种，其中10-羟基喜树碱与选用的弱碱的摩尔比为1：0.8-5，有机溶剂的体积为1-3mL。

合成路线如下： 

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本发明在国内外首次提出了应用[¹⁸F]氟对喜树碱进行正电子标记，从而实现了体内一些生化过程无创伤、定位、定量正电子分子显像，以期进行活体肿瘤显像。

附图说明

图1是10-¹⁸F-乙氧基喜树碱的放射性HPLC谱图。

图2是10-¹⁸F-乙氧基喜树碱的紫外HPLC谱图。

图3是注射¹⁸F-10-(2－氟乙氧基)喜树碱后30min在正常动物体内小动物冠状位PET显像。