[发明专利]一种制备利奈唑酮晶型I的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备利奈唑酮晶型I的全新的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

利奈唑酮，又名利奈唑胺，雷奈佐利，分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，CAS:165800-03-3，化学名：(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，具有下式（I）结构。利奈唑酮是人工合成的噁唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染。

利奈唑酮有多种晶体形态，主要包括下述五种：文献J.Med.Chem.39(3),673(1996)报道了利奈唑酮晶型I；国际专利WO 0157035及美国专利US 6559305报道了利奈唑酮晶型II；WO 2005/035530报道了利奈唑酮晶型III，同时在专利专利WO 2007/026369中将该晶型命名为利奈唑胺晶型IV，欧洲专利EP2033960报道了利奈唑酮水合物；中国专利CN 102260222报道了利奈唑酮晶型V。

文献J.Med.Chem.39(3),673(1996)报道了利奈唑酮晶型I的制备方法：利奈唑酮粗品经柱层析纯化后用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得到白色晶体，收率68.8%，熔点181.1~182.5℃。该方法所获得的利奈唑酮晶型I的收率较低，不适于工业化生产。

中国专利CN 102070548报道了一种制备利奈唑酮晶型I的蒸发结晶工艺，用醇类溶剂将利奈唑酮溶解，在70~100℃减压蒸出溶剂，降温，重新加入蒸发出的溶剂，冷却析晶。产品收率最高为90%，但是该方法需要先蒸出溶剂，降温后再重新加入溶剂，操作较为复杂。

发明内容

针对现有技术中的上述缺陷，本发明公开了一种利奈唑酮晶型I的新方法。该方法操作简便，适合工业化大生产，且产品收率高。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种制备利奈唑酮晶型I的方法，包括如下步骤：

1）将利奈唑酮悬浮于溶剂中，加热至100~150℃，呈回流状态，使其全部溶解；优选地，加热温度为110-120℃；

2）常压下蒸出溶剂，至有晶体开始析出；

3）降温至0~30℃，析出晶体；

4）过滤、洗涤、干燥。

进一步地，上述步骤1）中的回流时间为0.5到5小时，优选1-3小时。

进一步地，上述利奈唑酮悬浮于3~12倍重量的溶剂中，优选4-8倍。

进一步地，上述溶剂为沸点高于100℃的高沸点溶剂，优选正丁醇、异丁醇和甲苯。

进一步地，上述步骤4）中洗涤所使用的是正己烷。

在上述方法中使用的利奈唑酮，为利奈唑酮晶型II、III、IV、V或者利奈唑酮混合晶型。

本发明具有操作简便，收率高，晶体稳定，晶型纯度高，适用于大规模生产的优点。

附图说明

图1是利奈唑酮晶型II的X-Ray粉末衍射（XRPD）谱图；

图2是本发明实施例1中所制得的利奈唑酮晶型I的X-Ray粉末衍射（XRPD）谱图；

图3是本发明实施例2中所制得的利奈唑酮晶型I的X-Ray粉末衍射（XRPD）谱图；

图4是本发明实施例3中所制得利奈唑酮晶型I的X-Ray粉末衍射（XRPD）谱图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，实施例的目的在于说明而非限定。

本发明主要是将已有的不同晶型的利奈唑酮，包括单晶型（晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V）和含两种及两种以上晶型的混合晶型，转成利奈唑酮晶型I。目前市场所售的利奈唑酮主要是晶型II，如图1中X-Ray粉末衍射（XRPD）谱图所示。利用本发明提供的方法所获得的利奈唑酮晶型I的X-射线2θ角至少在7.30±0.2°、13.14±0.2°、17.92±0.2°、20.95±0.2°和22.12±0.2°处出现峰，优选地，X-射线2θ角还在9.25±0.2°、14.64±0.2°、18.36±0.2°和25.35±0.2°处出现峰。

实施例1：