[发明专利]一种环境响应基础共聚物及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及智能药物技术领域，具体地说，是一种环境响应基础共聚物及其制备方法。

【背景技术】

很多药物在体内的分布不具选择性，或是水溶性差，使药物对健康组织产生毒性或是极易被清除。靶向给药、可控释药能够在取得治疗效果的同时将药物对健康组织的毒性降低，一直是药物开发和治疗研究的重点。以共聚物胶束作为载体，包埋药物制备用于疾病治疗的靶向载药胶束。运用具有可检测功能的共聚物，使胶束本身具有可检测性或包埋诊断试剂就能制备用于疾病进行诊断的同时具有疾病治疗与检测诊断功能的多功能疾病胶束诊疗平台。

以制备一种用于肿瘤的诊疗平台为例。肿瘤靶向分为主动靶向和被动靶向。前者利用抗体与抗原或肿瘤相关受体的配体与受体间的特异性结合来实现。后者通过实体肿瘤的EPR(enhanced permeability and retention)效应实现。EPR效应：肿瘤细胞快速无节制的生长需要大量血液输送营养物质、氧气，引发血管生长过度丰富而杂乱，结构不完整，存在大量的增殖性血管壁内皮细胞，导致血管内皮细胞之间的间隙达到了200-600nm；血管通透因子引发的外渗；损坏的淋巴毛细管引起的肿瘤淋巴排泄功能低下。EPR效应可以促进大分子和纳米颗粒在肿瘤组织中被动蓄积。肿瘤靶向的药物输送系统，能够将治疗剂量控制在尽可能低的范围内，以降低对非靶点的毒性，又能够将足够剂量的药物输送到病灶取得治疗效果。

共聚物胶束适合作为抗肿瘤药物载体的优势：(1)共聚物胶束生物相容性良好的亲水外壳包裹着包埋有难溶药物的疏水内核，将抗肿瘤药物与外界隔离，避免药物起效前失效，并能够抑制胶束与生物组分的非特异性作用。因此可以延长胶束在血液中循环的时间；(2)具有合适的窄分布粒径(数十到两百纳米)，可以避免快速肾小球滤除。在静注给药后能通过EPR效应蓄积至肿瘤组织；(3)共聚物胶束外壳接入具有主动肿瘤靶向功能的配体，如抗体、表皮生长因子、α₂-糖蛋白、转铁蛋白、叶酸等，使胶束能够主动被肿瘤细胞内吞；

(4)在实体肿瘤中，局部温度较健康组织升高(2～5℃)或者pH值的降低(1～2.5pH值)，多数肿瘤细胞周围的pH在5.7～7.8。当胶束被细胞内吞后将进入细胞的溶酶体(lysosome)和内涵体(endosome)，其中的pH在5.0～6.0。将胶束的外壳设计成具有pH协同温敏性能，能够对pH和温度进行综合响应，并且带有主动肿瘤靶向配体，这对于肿瘤靶向给药是大有裨益的。

近年来，随着纳米技术的突飞猛进，一门新的交叉学科诊疗学(Theranostics)逐步发展了起来。诊疗学主要综合了治疗和诊断两个概念，可以实现同步的诊断与治疗。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种环境响应基础共聚物及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种环境响应基础共聚物，共聚物的结构如结构式1所示，具有明确的三嵌段结构，依次分别为疏水段、亲水环境响应段和具有反应活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亚胺(PNAS)链。

式1

所述的疏水段的材料选自可生物降解疏水性聚合物，包括聚氨基酸、多肽、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯、聚乳酸聚己内酯共混材料及其衍生物中的一种或几种。

所述的亲水环境响应段的环境响应包括温度、pH、超声、光。环境响应材料选自N-烷基丙烯酰胺类，如：N-(异)丙基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、2-羧基异丙基丙烯酰胺。烯酸类及其酯类，如：甲基丙烯酸、双甲基丙烯酸、10-十一烯酸、甲基丙烯酸[2-(二甲基氨基)乙基]酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯。其他如：甲基纤维素、羧基丙基纤维素、乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基甲醚、N-乙烯基己内酰胺、聚氨酯。亲水环境响应段形成具有极好生物相容性的胶束外壳。起到稳定、保护胶束的作用，并可进行环境响应释放胶束包埋的药物和诊断试剂。

所述的具有反应活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亚胺(PNAS)聚合物链为N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亚胺聚合而成。

疏水段形成胶束的疏水内核，用于包埋疏水性难溶药物和诊断试剂。

亲水环境响应段形成具有极好生物相容性的胶束外壳；起到稳定、保护胶束的作用，并可进行环境响应释放胶束包埋的药物和诊断试剂；PNAS链使基础共聚物能够与不同的功能配体，如叶酸、荧光素、氮氧自由基，连接制备各种功能模块，包括靶向和检测功能模块。