[发明专利]一种缓释型西罗莫司眼用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医用配制品，尤其涉及治疗眼科疾病所用的眼局部外用制剂。

背景技术

西罗莫司（Sirolimus，SRL），即雷帕霉素，是由潮链霉菌素（Streptomyces hygroscopicus）产生的大环内酯类抗生素，对各种非T细胞，如B细胞、巨噬细胞、粒细胞和内皮细胞等细胞的增殖以及细胞功能都有一定的作用。临床试验表明，西罗莫司应用于器官移植患者具有显著的免疫抑制作用。

在当代眼科医疗中，涉及中度到重度的眼内炎症，特别如葡萄膜炎等眼科自身免疫性疾病亟需效果良好的免疫抑制剂。有研究发现在角膜及视网膜组织中FK506结合蛋白（FKBP）存在高表达，提示西罗莫司应用于眼部的免疫抑制的潜在价值。

对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。眼科局部用药的最佳方式是滴眼液，对于西莫罗司的眼科应用也是如此。但西罗莫司难溶于水，而且在水溶液中很容易降解，使得制作一种临床使用方便的西罗莫司成为一件困难的事情。

发明内容

本发明的目的在于提供一种辅料配方，用其与主药西罗莫司制作成适当剂型，既方便临床使用，又能够保留西罗莫司的药效。

本发明缓释型西罗莫司眼用制剂，是以西罗莫司为药效原料，以白芨多糖胶作为粘膜粘附性聚合物释药系统，配以眼局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备成的缓释型制剂，每100重量份药剂中西罗莫司的含量为0.01～1.0重量份，西罗莫司与白芨多糖胶的用量按其重量比表示为：西罗莫司∶白芨多糖胶=1∶0.5～5.0。

其中，白芨多糖胶是由中药材白芨[Bletillastriata(Thunb.) Reichb.f.]提取的，是白芨的有效成分。白芨作为一种传统中药材，有收敛、止血、清热利湿、消肿生肌的功效。其提取物白芨多糖胶具有相同的药性，将其用于制备西罗莫司滴眼液，有助于增强西罗莫司的免疫抑制效果和眼组织穿透性。

应用以上药用原料和辅料制备的缓释型西罗莫司眼用制剂包括滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。就其功能，属于缓释型眼科免疫抑制剂。

制备本发明缓释型西罗莫司眼用制剂的辅料包括渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂、增稠剂、助溶剂。它们的品种选择和用量分别叙述如下。

当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括抑菌剂。所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种或所述品种的任意组合；抑菌剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司:抑菌剂=1.0:0.002～0.5。

当所制作的剂型为滴眼液时，原料组分还包括增稠剂。所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的任何一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司:增稠剂=1.0: 0.1～1.0。可采用不同聚合度，最终使滴眼液达到合适黏度。

当所制作的剂型为眼用凝胶时，原料组分还包括增稠剂；所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素、聚卡波非中的一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与西罗莫司的重量比表示为，西罗莫司:增稠剂= 1.0:0.5～5.0。

当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.5～7.5；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。

当所制作的剂型为滴眼液时，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg。所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两品种的任意组合。

当所制作的剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用助溶剂促进西莫罗司溶解，所述助溶剂为聚山梨酯-80、氢化蓖麻油的一种或两品种的任意组合。

当所制作的剂型为眼药膏时，原料组分还包括以下品种和用量的辅料：每1重量份西罗莫司配以无水羊毛脂8～15重量份、液状石蜡2～10重量份、黄凡士林75～95重量份。