[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂，更具体而言，涉及作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的苯并噁唑化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、及包含这些物质的组合物，并且涉及所述苯并噁唑化合物的制备方法，还涉及所述苯并噁唑衍生物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的用途。

背景技术

通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如PDGF或EGF等)通过受体活化(如ErbB2、EGFR、PDGFR等)激活MAP(Mitogen--activating protein)激酶信号传导通道。Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50％的结肠癌、90％以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60％以上的恶性黑色素瘤是由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、乳腺癌等等。

由于该信号传导机制的过度活化在癌细胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制该途径有助于对这类过度增殖性疾病的治疗。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在该途径中起着关键的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，则Ras/Raf/Mek/Erk信号传导途径就会被关闭，从而癌细胞的增殖就会被抑制。因此，Mek抑制剂可以抑制癌细胞的增长，尤其是对于Ras或Raf过度活化导致的癌症。与此同时Mek也涉及炎症类的疾病和症状，包括急性和慢性炎症。

Mek抑制剂已经在裸鼠的药效学实验中显示了一定的药效。最近一些Mek抑制剂已经进入临床，并且也显示了一定的药效。因此Mek是潜在成药性的新靶标，正因如此，越来越多的Mek抑制剂正在被开发和报道出来。例如，WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO 00/41505；WO00/42002；WO 00/41003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO00/68201；WO 01/68619；WO 02/06213；WO 03/077914；WO 03/077855；WO 03/077914；WO 05/023251；WO 05/023759；WO 05/051300；WO05/051301；WO 05/051302；WO 05/051906；WO 05/000818；WO 05/007616；WO 05/009975；WO 05/046665；WO 06/134469；WO 07/044084；WO07/014011；WO 07/121269；WO 07/121481；WO 07/071951；WO 07/044515；WO 08/021389；WO 08/076415；WO 08/089459；WO 08/078086；WO08/120004；WO 08/124085；WO 08/125820；WO 09/018238；WO 09/074827；WO 09/013426；WO 09/093008；WO 09/093009；WO 09/093013；WO09/153554等等。

发明内容

本发明的一个方面提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物

其中

R¹、R²、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、卤代C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷硫基、卤代C₁-C₁₀烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基；