[发明专利]1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类手性仲胺的拆分及消旋方法，具体涉及一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法。

背景技术

手性药物是近年来新药研发的热点。最近20年，全世界上市的新药中，超过半数的药物是具有手性的。化学纯的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘、光学纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘都是重要的药物中间体及小分子创新药物研发中常用的中间体。例如：

文献[Bioorganic&Medicinal Chemisitry 12(2004),4189-4196]报道，混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘被用于合成如下式Ⅰ结构的化合物，该类化合物有很好的降低食欲和减肥的效果。

文献[US20020173665]报道，（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘被应用于合成如下式Ⅱ结构的重要化合物，该化合物是一类新型的嘌呤受体拮抗剂（P2X antagonist），该拮抗剂可以治疗或抑制由于嘌呤受体被不正常刺激产生的疼痛以及由于膀胱兴奋产生的小便失禁。

文献[WO20070136921]报道，（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，被用于合成如下式Ⅲ结构的化合物，该类化合物能够影响细胞的凋亡，因此被应用于治疗癌症、免疫功能障碍和老年痴呆症等疾病。

由于光学纯的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘是比较重要的医药中间体，有文献[Tetrahedron:Asymmetry 9(1998)4369-4379]报道了它的手性合成，该文献的路线如下：

虽然上述合成路线的设计思路很好，但是其实际效果却很一般，在还原手性亚胺的时候，需要-30℃的低温，而且由于手性还原的选择性不是太好，后面还需要采用手性L-酒石酸成盐提纯，也就是仍然需要使用L-酒石酸拆分，总收率也比较低，只有18%。

另外，关于（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋，报道的文献很少，而且都存在不足之处(采用钯催化脱氢为亚胺存在苄胺被氢化的问题；采用镍、钴催化脱氢为亚胺存在催化剂用量很大、催化剂失活、反应时间很长的问题)。因此，如果能够找到实用的消旋的方法，相对于文献报道的各种选择性不高、收率也比较低的手性合成方法，或者是只能化学拆分、不能消旋的方法都具有明显的技术、经济优势。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种收率高且光学纯度高的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，包括如下步骤：将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；再将所述混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘用酸性拆分剂进行拆分，拆分方法选自如下任一：

1）先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；

2）先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。

优选地，所述将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的反应中：使用的还原剂为钯-碳催化剂；使用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、水，或者是这几溶剂的混合溶剂，最优选为甲醇；反应的温度在0-60℃，最优选为20-25℃；反应压强为0.5-2.0个标准大气压，最优选为0.9-1.1个标准大气压，在此反应压力下操作最为简单；反应时间为10-20小时。收率可达96-99%。

更优选地，所述钯-碳催化剂中钯/碳（W/W）=5-10%。本发明中，采用的钯-碳催化剂可以是无水的，也可以是含水的湿钯/碳。通常情况下，使用湿钯/碳更加安全。最优选地，所述钯-碳催化剂中钯/碳（W/W）=10%，含水率为50wt%。