[发明专利]2，4，5-三氟苄氯和2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸及其中间体2，4，5-三氟苄氯的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氟苯乙酸是合成治疗Ⅱ型糖尿病药物西他列汀的关键中间体。申请号为200510030162.0，授权公告号为CN100347142C的中国专利文献公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，具体步骤为（1）在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应得到2，4，5-三氟苄氯；（2）在氰化试剂的有机溶剂中加入2，4，5-三氟苄氯进行氰化反应，得到2，4，5-三氟苄氰；（3）将2，4，5-三氟苄氰在酸性或碱性水溶液中加热水解，反应结束，经后处理得到产品。步骤（1）2，4，5-三氟苄氯的制备方法所用的氯化剂为氯磺酸，氯化锌与盐酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物，三氯化磷与盐酸、硫酸、磷酸或醋酸的混合物。在工业生产中，氯磺酸有极浓的刺激性气味，安全性差，不易操作。

申请号为200910152771.1，授权公告号为CN101659611B的中国专利文献公开了与中国专利200510030162.0相似的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，不同之处在于步骤（1）2，4，5-三氟苄氯的制备方法中使用的氯化剂为氯化钠或氯化钾中的一种与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的混合物。但是使用氯化锌、氯化钠或氯化钾都会产生大量的无机盐，三废量大，废液废渣的处理成本高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种成本低、经济环保的2，4，5-三氟苄氯和2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

本发明提供了一种2，4，5-三氟苄氯的制备方法：在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应得到2，4，5-三氟苄氯，所述氯化剂为通入氯化氢气体的硫酸溶液，硫酸浓度为80-95%（重量体积百分比）。

上述制备方法中通入氯化氢气体的硫酸溶液为饱和的氯化氢硫酸溶液，常温常压下，95%的硫酸溶液中饱和氯化氢的浓度约为10%（重量体积百分比），80%的硫酸溶液中饱和氯化氢的浓度约为15%（重量体积百分比），因而上述制备方法中可选的饱和的氯化氢硫酸溶液中氯化氢浓度为10-15%（重量体积百分比）。

上述制备方法中1，2，4-三氟苯与氯化氢的摩尔比为1:0.5-1.5。

上述制备方法，1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应的温度为0-30℃。

本发明还提供了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，具体通过如下合成路线实现的：

步骤包括（1）在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应得到2，4，5-三氟苄氯；（2）在氰化试剂的有机溶剂中加入2，4，5-三氟苄氯进行氰化反应，得到2，4，5-三氟苄氰；（3）将2，4，5-三氟苄氰在酸性或碱性水溶液中加热水解，反应结束，经后处理得到2,4,5-三氟苯乙酸，其中步骤（1）所述氯化剂为通入氯化氢气体的硫酸溶液，硫酸浓度为80-95%（重量体积百分比）。

上述制备方法中通入氯化氢气体的硫酸溶液为饱和的氯化氢硫酸溶液，常温常压下，95%的硫酸溶液中饱和氯化氢的浓度约为10%（重量体积百分比），80%的硫酸溶液中饱和氯化氢的浓度约为15%（重量体积百分比），因而上述制备方法中可选的饱和的氯化氢硫酸溶液中氯化氢浓度为10-15%（重量体积百分比）。

上述制备方法，步骤（1）中1，2，4-三氟苯与氯化氢的摩尔比为1:0.5-1.5。

上述步骤（1）中1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应的温度为0-30℃。

上述制备方法，步骤（2）中氰化试剂为氰化钠、氰化钾或氰化亚铜，优选氰化钠。

上述制备方法，步骤（2）中有机溶剂为乙醇、乙腈、石油醚、甲苯、苯、乙酸乙酯、DMF或N-甲基吡咯烷酮。

上述制备方法，步骤（2）反应温度在20-100℃，优选80℃。

上述制备方法，步骤（3）可在酸性或碱性条件下水解，酸性条件是指在盐酸、醋酸或硫酸等条件下反应，其水溶液浓度可为5-70%，优选为30-50%；反应温度为50-150℃，优选为90-110℃；碱性条件是指在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液条件下反应，其水溶液浓度为2-50%，优选为10-20%；反应温度为30-110℃，优选为80-100℃。

本发明工艺具有以下优点：