[发明专利]含有疏水性药物的聚电解质复合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有疏水性药物的聚电解质复合物及制备方法和应用，属于高分子材料在药物制剂中的应用技术。

背景技术

口服给药可方便患者，降低给药成本以及促进更多长期治疗方案的实施。药物在吸收之前必须先溶解于胃肠道消化液中，然后才能以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜，进入血液循环。难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤，传统的药剂学增溶手段多着眼于此，在制药生产实践中仍被广泛采用，如选择合适药物晶型、超细粉碎、成盐、添加增溶剂、助溶剂等；除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道粘膜的亲和性和透过性等，也是促进其口服吸收的有效途径。

但到目前为止，难溶性药物的口服吸收问题还没有从根本上解决。药物口服消化道吸收的主要屏障，主要来自于消化道上皮细胞的细胞膜。直径<500nm的纳米粒，可以通过模拟乳糜微粒的方式，实现纳米粒完整的消化道上皮细胞吸收。通过将疏水性药物键合到亲水性聚合物上或借助于纳米粒载体的药物包封技术，可以增强药物的水溶性，实现难溶性药物的高效吸收，但其制剂主要应用于静脉注射。也有部分聚酯（PLGA）或PEG-聚酯两亲性共聚物用于疏水药物口服研究，这类聚合物形成的纳米粒载体黏膜粘附性差，在口服方面生物利用度一直很低，一般需加入P-gp抑制剂一起使用，这些抑制剂会影响人体免疫系统，使人体产生耐药性（D.R.Kalaria,G.Sharma,V.Beniwal,M.N.V.Ravi Kumar，Pharmaceutical Research,2009,26:492-501）。

利用壳聚糖和聚谷氨酸通过静电复合形成的pH敏感纳米粒用于胰岛素等亲水性药物的口服研究已被广泛研究(Y.H.Lin,K.Sonaje,K.M.Lin,J.H.Juang,F.L.Mi,H.W.Yang,H.W.Sung,Journal of Controlled Release,2008,132:141-149)，在pH3.0-6.0下两种聚电解质形成纳米粒将药物包裹在纳米粒内部，pH7.4下纳米粒崩解从而释放药物，但利用聚电解质纳米粒用于疏水药物的释放至今鲜有报道。而本发明是针对这些不足的地方提出的，含有疏水性药物的聚电解质复合物纳米粒，不但可以增加疏水药物的水溶性，而且可以延长药物在吸收部位的停留时间，提高了疏水性药物对胃肠屏障的透过性，具有新颖性、创造性和实用性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有疏水性药物的聚电解质复合物，该含有疏水性药物的聚电解质复合物适用于多种药物口服制剂的开发，具有较好的应用前景。

本发明是通过以下技术方案加以实现的，

所述的含有疏水性药物的聚电解质复合物，是聚阴离子或其衍生物包载或键接疏水性药物形成的负电性的纳米粒与聚阳离子静电复合形成的聚电解质复合物，粒径为20~500nm，聚阳离子与聚阴离子的正负电荷比在1.2~6.0之间。

所述的负电性的纳米粒是键接药物的聚阴离子纳米粒，键接药物的聚阴离子是带有羟基、羧基、氨基、羰基官能团的疏水药物通过酯键、酰胺键、腙键键接到数均分子量为1000~100000的聚阴离子上的产物，所述的聚阴离子分子链上的阴离子基团是羧基及其盐，药物分子与阴离子基团的摩尔比为0.1~0.6:1。

所述的负电性的纳米粒是由数均分子量为1000~100000的两亲性聚阴离子通过物理作用包载疏水药物形成的纳米粒，纳米粒中的药物负载量在0.1~14%。

聚阳离子选自壳聚糖及其衍生物，聚赖氨酸，阳离子淀粉衍生物、聚乙烯亚胺、聚酰胺、明胶、阳离子性蛋白质或多肽、阳离子聚酯、阳离子聚磷酸酯、聚乙烯基吡咯盐、N,N-取代的(甲基)丙烯酸酯的均聚物及共聚物。

聚阴离子选自聚谷氨酸、透明质酸、海藻酸钠、羧基改性纤维素及其钠盐。

所述的两亲性聚阴离子选自谷氨酸/谷氨酸卞酯共聚物、疏水改性的聚谷氨酸、疏水改性的透明质酸、疏水改性的海藻酸钠。

疏水药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、地塞米松、羟基喜树碱、顺铂、吲哚美辛、姜黄素、青蒿素。

所述的含有疏水性药物的聚电解质复合物可通过如下方法制备：