[发明专利]趋化素样因子衍生多肽在抑制炎性病变中的应用

说明书

技术领域

本发明提供了一种趋化素样因子衍生多肽在抑制炎性病变中的应用，尤其是在制备抗炎药物中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

肺纤维化或间质性肺炎是呼吸系统常见而棘手的疾病，它代表了一类弥漫性肺实质疾病群，其病理特征是肺泡壁（包括呼吸性细支气管）的弥漫性炎症和间质纤维化（包括急、慢性病变）。特发性肺纤维化是这一类弥漫性肺实质疾病中的常见类型，约占所有肺间质性肺炎、肺纤维化的60%左右。针对特发性肺纤维化发病机制的免疫炎症学说，目前的治疗主要使用免疫抑制剂，如糖皮质激素、环磷酰胺及硫唑嘌呤等，但这些药物副作用大，疗效不明显。因此研发新的抗肺纤维化药物一直是医药界努力的方向。

已经有研究证实，趋化因子作为一类具有趋化作用的细胞因子，在机体的免疫调节、炎症反应、干细胞增殖分化等过程中发挥重要作用。自1999年开始，北京大学人类基因研究中心陆续公开了一种新的人类细胞因子及相关研究进展，即，趋化素样因子1（Chemokine-like factor 1,CKLF1），其核酸序列在Gen-bank^TM注册登记号为AF096895^【1】，CKLF1含有CC家族趋化因子的特征性结构，具有趋化作用和促进细胞增殖的能力^【1】，其功能性受体是CCR4^【2】。CKLF1的相关研究成果已在中国、美国、欧洲等国家获得多项发明专利权。在对CKLF1基本特征及功能研究的基础上，对它在疾病中作用的研究不断延伸。例如，研究表明，内源性CKLF1在哮喘患者的外周血单个核细胞及气道粘膜中高表达^【3】；将CKLF1基因导入小鼠体内，可诱发小鼠支气管肺的炎性损伤及重塑病变^【4-5】。此外，在类风湿性关节炎、特发性肌炎、多器官系统性硬化症等自身免疫性疾患的病变中都有CKLF 1的高表达^【6-8】。

也就是说，目前的研究结果可以表明CKLF1不仅参与了哮喘疾病与SARS的发生与发展，也参与了多种疾病的炎症反应。因此干预CKLF1或其它趋化因子介导的炎性损伤，寻找新的相关治疗靶点无疑具有重要的临床意义。

中国专利CN 200410098627.1，发明名称为“具有多种功能的多肽”，公开了在CKLF1基础上所得到的新的多肽，尤其是利用果蝇表达系统获得分泌表达的CKLF1重组蛋白，进而得到两种CKLF1分泌多肽序列，称为CKLF1C末端多肽，其中之一命名为C27，是CKLF1多肽的C末端27个氨基酸序列。根据该中国专利的公开，包括C27在内的所述CKLF1C末端多肽对IFN-γ刺激的U937细胞（CCR1、CCR3、CCR5高表达）具有趋化作用，这种趋化作用可被CCR3、CCR5中和抗体抑制，提示C27多肽可与CCR3与CCR5等多种趋化因子受体相互作用，进而提出了C27多肽在制备预防和/或治疗人免疫缺陷病毒感染、过敏性疾病、抑制排斥、脑部疾病或自身免疫疾病的药物中的应用。

对上述趋化素因子及其衍生物的研究还在继续，例如，前述中国专利CN 200410098627.1中公开的另一种CKLF1C末端多肽是被命名为C19的肽（C末端19个氨基酸序列），之后的研究所得到的一些初步表征也指向了C19似乎在过敏性哮喘发病中可能表现出一定的抑制效果^【9】。本发明是在这些研究基础上进一步论证了上述来自CKLF1的衍生多肽在抗炎方面，尤其是治疗炎性肺损伤方面的功效。

发明内容

本发明提供了上述来自CKLF1的衍生多肽在抑制炎性病变中的应用，尤其是在制备针对炎性肺损伤及相关疾病的抗炎药物中的新用途，进而为该多肽在干预或治疗与炎性肺损伤有关的肺部疾病的医药研究奠定基础。

在对CKLF1的多年研究基础上，发明人完成的一些体外实验表明，C27多肽应该具有抑制炎性反应的功能。在此基础上进行了该C27多肽在干预或治疗肺纤维化病变或间质性肺炎方面的探索。

本发明提供了一种趋化素样因子衍生多肽在制备抗炎药物中的应用，所述趋化素样因子衍生多肽包含：

1）如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的多肽；或

2）在1）所述多肽中经过缺失、插入或者置换一个或多个氨基酸且与1）所述多肽具有相同的生物学功能的由1）衍生的多肽；

其中，SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列为：