[发明专利]一种固相合成替莫瑞林的方法

权利要求书

1.一种固相合成替莫瑞林的方法，其特征在于，包括如下步骤：

以林克氨甲基树脂或林克4-甲苯氢胺树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有芴甲氧羰基保护基团的氨基酸和反式己烯酸，合成得到侧链全保护的替莫瑞林的树脂，其间依次脱去芴甲氧羰基保护基团，用卡特缩合剂/1－羟基苯骈三唑、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯∕1－羟基苯骈三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺/1－羟基苯骈三唑、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1－羟基苯骈三唑、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、（3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3氧基）三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐/1－羟基苯骈三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐/1－羟基苯骈三唑、卡特缩合剂/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯∕1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’四甲基脲六氟磷酸酯/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、（3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3氧基）三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑或O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐/1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任何一种混合物为缩合剂，进行偶联反应，得保护的替莫瑞林的树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得替莫瑞林粗肽，用C18或C4柱进行分离纯化，经冷冻干燥得到产品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，依次连接具有芴甲氧羰基保护基团的氨基酸和反式己烯酸，合成得到侧链全保护的替莫瑞林的树脂，依次包括如下步骤：

1）将林克氨甲基树脂或林克4-甲苯氢胺树脂用二氯甲烷浸泡10-40分钟，使树脂溶胀，树脂的重量体积浓度为6-15ml/g；

2）在上述的树脂中加入脱保护试剂，进行脱保护反应，然后树脂用N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷洗涤，抽干，加入用溶剂溶解的具有芴甲氧羰基保护基团的氨基酸，用卡特缩合剂/1－羟基苯骈三唑、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯∕1－羟基苯骈三唑、苯并三氮唑-N,N,N’,N’四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺/1－羟基苯骈三唑、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1－羟基苯骈三唑、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、（3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3氧基）三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐/1－羟基苯骈三唑或O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐/1－羟基苯骈三唑中任何一种混合物作为缩合剂进行偶联反应，抽干，分别用N-甲基吡咯烷酮、甲醇、二氯甲烷依次洗涤，抽干，然后再加入脱保护试剂，脱保护反应，再加入用溶剂溶解的具有芴甲氧羰基保护基团的氨基酸，如此反复，最后与反式己烯酸反应，获得保护的替莫瑞林树脂；

   所说的具有芴甲氧羰基保护基团的氨基酸，依次为：

芴甲氧羰基亮氨酸

芴甲氧羰基（2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基）精氨酸

芴甲氧羰基丙氨酸

芴甲氧羰基（2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基）精氨酸

芴甲氧羰基丙氨酸

芴甲氧羰基苷氨酸

芴甲氧羰基（2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基）精氨酸

芴甲氧羰基叔丁酯基谷氨酸

芴甲氧羰基三苯甲基谷氨酰胺

芴甲氧羰基三苯甲基天冬酰胺

芴甲氧羰基叔丁氧基丝氨酸

芴甲氧羰基叔丁酯基谷氨酸

芴甲氧羰基苷氨酸

芴甲氧羰基三苯甲基谷氨酰胺

芴甲氧羰基三苯甲基谷氨酰胺

芴甲氧羰基（2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基）精氨酸

芴甲氧羰基叔丁氧基丝氨酸

芴甲氧羰基蛋氨酸

芴甲氧羰基异亮氨酸

芴甲氧羰基叔丁酯基天冬氨酸

芴甲氧羰基三苯甲基谷氨酰胺

芴甲氧羰基亮氨酸

芴甲氧羰基亮氨酸

芴甲氧羰基叔丁氧羰基赖氨酸

芴甲氧羰基（2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基）精氨酸

芴甲氧羰基丙氨酸

芴甲氧羰基叔丁氧基丝氨酸

芴甲氧羰基亮氨酸

芴甲氧羰基三苯甲基谷氨酰胺

芴甲氧羰基苷氨酸

芴甲氧羰基亮氨酸

芴甲氧羰基缬氨酸

芴甲氧羰基叔丁氧羰基赖氨酸

芴甲氧羰基（2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基）精氨酸

芴甲氧羰基叔丁氧基脯氨酸

芴甲氧羰基叔丁氧基丝氨酸

芴甲氧羰基三苯甲基天冬酰胺

芴甲氧羰基叔丁氧基苏氨酸

芴甲氧羰基苯丙氨酸

芴甲氧羰基异亮氨酸

芴甲氧羰基丙氨酸

芴甲氧羰基叔丁酯基天冬氨酸

芴甲氧羰基丙氨酸

芴甲氧羰基叔丁氧基脯氨酸。