[发明专利]羟胺衍生物在治疗神经退行性病变中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及用于治疗由神经退行性病变引发的各类疾患的药物，具体涉及羟胺衍生物在制备用于治疗神经退行性病变引发的疾病的药物中的应用。

背景技术

蛋白质棕榈酸酰化是把一个16碳脂肪链的饱和脂肪酸(棕榈酸，palmitate)通过硫脂键连接到蛋白质分子中半胱氨酸残基的修饰作用。这一过程由一组DHHC酶类(PAT)催化完成(如图所示)。

棕榈酸酰化是机体内唯一的可逆性的蛋白质脂类修饰作用，所以它对细胞的分子生物活动的意义极其重要(文献，Y.Fukata，M.Fukata，Protein palmitoylation in neuronal development and plasticity.Nat Rev Neurosci.11，161-175(2010))。

机体细胞，特别是神经细胞，当中的主要功能性蛋白质在细胞浆中为自由的溶解状态，不会自主移动到细胞膜上去发挥它们应有的生物学功能。然而，这种可逆的脂类修饰作用会增加主要功能性蛋白质的疏水特性，引导这些功能性蛋白质定位于细胞膜表面，从而实现其生物学功能。在神经细胞中的重要生物学功能比如，蛋白质的信号传导，细胞离子通路开关，蛋白质与蛋白质之间的相互作用等等，这些基础的生物学功能直接表现于调节神经节的生长和可塑性(适应性)，神经轴突的延伸，神经节丝足的形成，以及树突小棘的出现和形成丰富的神经网络连接等，这些重要生物学功能均涉及蛋白质的棕榈酸化修饰。

另一方面，发挥了作用的功能蛋白质需要脱离细胞膜表面，或者重新被循环利用，或者进入细胞的清理分解过程。但是，这一过程需要去除功能性蛋白的棕榈酸修饰才能实现。生物机体中存在一类去棕榈酸修饰的酶类(去酯酰修饰酶，thioesterase)能很好地完成这一任务。但是随年龄的增长或这类酶的基因变异都会使去酯酰修饰酶活性降低或彻底丧失，这些酯类修饰的功能蛋白的重新利用和分解过程就会被破坏，身体正常细胞内逐渐出现棕榈酸酰化蛋白沉积物，从而引起过氧化和内质网压力，最终细胞丧失功能并逐渐凋亡，导致神经退行性病变等发生(文献，1>Molander-Melin et al.2005.J Neurochem 92.171-182；2>Valencia at al. 2010 J Neurosci，Res.88.179-190；3>Baekkeskov and Kanaani，Palmitoylation cycles and regulation of protein function(Review).Mol Membr Biol.26，42-54(2009).

去酯酰修饰酶变异的隐性遗传病，由于其活力缺失，酯酰化的蛋白质不能有效地被细胞分解或重新利用，最终导致酯酰化蛋白质大量沉淀引发脑瘫等严重的遗传性病患(Vesa et al，1995，nature，376，584-587)。许多功能性神经系统蛋白，比如神经节后膜致密蛋白(PSD-95)以及神经节前膜生长相关蛋白(GAP-43)等都经过这样动态的棕榈酸酰化的修饰调节来完成它们的基本生物学功能。而这些功能性蛋白质对于维持大脑及周围神经的活动有着至关重要的作用。干扰了正常的棕榈酸酰化的循环通常会引起严重的神经系统的疾患。比如老年痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症等(文献：1)Jacobowitz and kallarakal，2004，Neurotox，res，6，245-257；2)Molander-Melin et al. 2005.J Newrochem 92.171-182；3>Valencia at al.2010 J Neurosci，Res.88.179-190.)。

自然界中存在一类高效的去除蛋白质棕榈酸酰化的小分子化合物-羟胺(HA，hydroxylamine)(文献：kirby et al，2008，chem commun，7，4428-4429)，但是它却对生物机能有毒性，致血红蛋白中的铁卟啉甲基化而失去携氧能力。