[发明专利]一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种马来酸匹杉琼脂质体制剂及其制备工艺。 

背景技术

匹杉琼（Pixantrone）是新一代蒽环类抗生素，与米托蒽醌具有相似的结构及相当的抗肿瘤活性，同时心脏毒性较小。它可以嵌入到 DNA碱基之间从而阻断DNA合成与转录，导致DNA链的交联和链结构的破坏；同时能够抑制II型拓扑异构酶的活性，从而导致基因组DNA的崩解。目前该化合物的药用形式是其马来酸盐，即马来酸匹杉琼（BBR 2778，CAS号144675-97-8）。该药物最初由佛蒙特州大学的研究员 Miles P. Hacker以及 Paul A. Krapcho合成并进行体外细胞毒实验，之后由意大利Novuspharma公司进行开发并申请了注射剂专利（INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF AN ANTHRACENEDIONE DERIVATIVE WITH ANTI-TUMORAL ACTIVITY. US 20060199831A1），该专利提供了一种含有BBR 2778的冻干粉针剂。2003年，美国Cell Therapeutics公司并购Novuspharma而获得该药物。BBR 2778的现有剂型为注射剂，美国FDA正在对其治疗复发或顽固性侵润性非霍其金淋巴瘤的上市申请进行复审，预计在2012年将会获得批准，BBR 2778用于实体瘤的治疗亦在临床研究当中。 

马来酸匹杉琼（BBR2778）的结构见下： 

尽管BBR 2778有着广阔的临床应用前景，但它依然存在许多毒副作用，如发热、感染、贫血等，以及中性粒细胞、白细胞和血小板的减少（Overview of Pixantrone Dimaleate Activity in Non-Hodgkin's Lymphoma. RH Van der Jagt, R Pettengell, F Hurtado de Mendoza, G Narayanan）。而且当以静脉注射的方式给予CD1小鼠40或60 mg/kg的BBR 2778时，在治疗期间或治疗后立即观察到一些动物死亡，这类死亡与BBR 2778的下列因素有关：改变血凝参数，导致血栓和广泛性凝血；诱导过敏性休克；中枢神经系统毒性；导致心律失常；破坏电解质平衡。（US 5587382、US 5717099、US 5506232、J.MED.CHEM 1994，37：828-837）。最为严重的是，当BBR 2778以常规注射液形式进行临床给药时出现严重的蓄积性心脏毒性反应（Lown JW, Morgan AR, Yen SF, Wang YH, Wilson WD. Characteristics of the binding of the anticancer agents mitoxantrone and ametantrone and related structures to deoxyribonucleic acids. Biochemistry 1985;24:4028-35. Denny WA, Wakelin LP. Kinetics of the binding of mitoxantrone, ametantrone and analogues to DNA: relationship with binding mode and anti-tumour activity. Anticancer Drug Des 1990;5:189-200.）。这些毒性反应与药物在体内的分布相关并存在剂量依赖性的特点，严重阻碍了BBR 2778的临床应用。因此，有必要开发具有靶向和/或缓释作用的BBR 2778制剂，以提高其疗效并降低其毒副反应。