[发明专利]一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，具体而言一种含有规定量水分的左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠是临床上广泛使用的质子泵抑制剂，用于胃溃疡的治疗。左旋泮托拉唑钠为泮托拉唑钠的一个光学异构体，与泮托拉唑钠相比，具有更强的药效和更高的疗效，但其稳定性较差，在制备及贮存过程中降解明显，这给临床用药的安全性带来隐患。而现有的制剂技术不能从根本上解决该问题。

现有技术中已经公开了很多泮托拉唑钠或者左旋泮托拉唑钠的冻干制剂的组合物配方以及制备方法。

中国专利CN102000034A公开了泮托拉唑的冻干制剂，通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸或其适当的盐，及氢氧化钠或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得。专利中提及泮托拉唑钠是以S形式存在的，该冻干粉针剂中未加入赋形剂，固含量比较低，在冻干过程中，存在易被抽出的风险，造成装量差异偏大。

中国专利CN1476335A公开的泮托拉唑钠的冻干制剂，使用乙二胺四乙酸二钠作为金属螯合剂，氢氧化钠和碳酸钠作为酸碱调节剂。在该专利方法中，没有使用赋形剂，存在冻干过程中易被抽出的风险，并且产品稳定性不好，当其溶解在注射液中2～4小时，含量就开始下降，影响药效。

中国专利CN1235018A公开的泮托拉唑钠的冻干制剂，使用泮托拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠、甘露醇、酸碱调节剂经冻干制备，所得到的制剂中不含有结晶水。该组合物中辅料用量较大，会带来一些副作用。此外该专利文件中认为泮托拉唑钠稳定性差，在水作用下会降解。

中国专利CN1679563A公开的泮托拉唑钠冻干粉针，使用泮托拉唑钠、甘露醇、弱酸强碱盐、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠经冻干制成。在该专利文件中认为泮托拉唑钠对水敏感，得到的冻干品水分小于6％。

中国专利CN101011397A中，公开的泮托拉唑钠冻干粉针，使用泮托拉唑钠、甘露醇、弱酸强碱盐、氢氧化钠经冻干制成。在该专利文件中认为泮托拉唑钠对水敏感，得到冻干品需真空保存。

中国专利CN101229138A公开了使用泮托拉唑钠和甘露醇制备冻干制剂的方法，得到了低水分的冻干品。中国专利CN102085190A也公开了使用泮托拉唑钠和甘露醇制备冻干制剂的方法，其得到的冻干制剂水分均小于1％。

中国专利CN101810588A公开了使用泮托拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠、枸橼酸钠经冻干制备粉针的方法，采用了较多的辅料，增加了临床风险。

现有技术普遍存在一些相应的不足之处，此外现有技术均认为水分会影响冻干制剂的稳定性，因此采取各种方法来降低产品中的水分的含量，以此来提高产品的稳定性。形成了技术偏见，认为水分对产品的质量会带来负面的影响。

发明内容

本发明的一个目的是克服了现有技术中的技术偏见，研究了左旋泮托拉唑钠冻干组合物的含水量与冻干组合物的稳定性之间的关系，确定其左旋泮托拉唑钠冻干组合物的含水量在10％～20％时最为稳定，便于运输和储存。

本发明的又一个目的是提供了一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物。

本发明的左旋泮托拉唑钠的冻干药物组合物由以下物质组成，份数按照重量份计算：

左旋泮托拉唑钠    10～30

赋形剂            20～70份

稳定剂            0.5～1.5份

此外组合物中还含有酸碱调节剂和水。酸碱调节剂的用量是由组合物的pH的目标范围决定的，水的含量是冻干后组合物的重量的10～20％。

赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷-40、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、淀粉、环糊精中的一种或数种的混合物。优选的赋形剂为甘露糖。

稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中的一种或者是两者的混合物。酸碱调节剂选自现有技术中用于药物制剂的合适的酸碱调节剂，包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种混合物，优选氢氧化钠。酸碱调节剂的用量是由组合物的目标pH值决定的，在制备过程中，用酸碱调节剂将组合物的pH值调节到10.0～11.0。

本发明的再一个目的是提供了上述左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法。

本发明在处方中加入药学上可接受的赋形剂，即解决了成形性的问题，又能更好的控制冻干粉针剂在冻干过程中的含水量，不仅提高了制剂的稳定性，更能提高工艺的重现性。