[发明专利]一类多氧孕甾烷化合物及用途

说明书

技术领域

本申请涉及药物化学领域，具体地，涉及一类多氧孕烷化合物及其医药用途，特别是该类化合物在制备用于逆转或抑制肿瘤细胞多耐药性的药物中的用途。

背景技术

多药耐药性（Mutidrug Resistance,MDR），是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他结构不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也产生抗药性的现象。MDR是肿瘤化疗的一个主要的障碍。通常MDR是由肿瘤细胞内ABC转运体的过表达而将抗肿瘤药物逆浓度梯度转移出细胞、导致药物在肿瘤细胞积累的下降而引起。ABC转运体是一组大的膜结合蛋白，它是由两个核苷酸结合结构域和两个跨膜区组成，将药物底物主动转运出细胞是由跨膜区所介导。目前在人类基因组中已鉴定的ABC转运体有48种，基于序列的相似度，它们被分成了7个亚家族（A-G）。与MDR相关的3种主要的ABC转运体，分别是由ABCB1(或MDR-1)基因编码的P-gp，由ABCC1(或MRP1)基因编码的MRP1以及由ABCG2基因编码的BCRP/ABCG2。它们具有广泛的底物特异性，能够转运多种药物，毒物，代谢物和内源性物质。因此，它们的过表达常见于化疗药物筛选的肿瘤细胞系和临床耐药性。

目前已知P-gp可以转运包括蒽环类抗生素（anthracyclines）长春胺类（vincas）、紫杉烷类（taxanes）、依托泊苷（etoposide）、和米托蒽醌（mitoxantrone）在内的各类化疗药物。P-gp广泛的表达在体内的不同组织，在脑的毛细血管内皮细胞和其它器官包括肠、睾丸和皮肤更有显著地高表达。P-gp表达常见于肾癌、结肠癌、肾上腺癌和畸胎癌。P-gp底物药物能通过一个或者多个结合位点与转运体结合，因此其转运的机理拥有一定的适应性。维拉帕米（Verapamil）是第一个已知的P-gp抑制剂，研究表明它能够通过与P-gp相结合并抑制P-gp所介导的向外转运，从而增加抗肿瘤药物在多药耐药细胞内的浓度。这一发现使得逆转抗肿瘤药物的耐药性燃起了希望。为了改善应用在多药耐药肿瘤细胞上的化疗，科学家们又设计了一系列的P-gp抑制剂，如环孢菌素A、代司朴达（Valspodar，PSC833）和比立考达（Biricodar，VX-710）和苯甲酰亚胺衍生物Tariquidar(XR9576)等，同时就此开展了许多的临床研究。然而，这些药物在体内都存在中毒剂量与有效剂量相近，难以达到能逆转的有效浓度；作用靶点单一、选择性低；逆转剂与抗癌药同时给药，改变了药物动力学特性而加剧抗癌药的毒副作用等问题，从而限制了临床应用。总体来说，目前将多药耐药性转运体当作临床靶标的尝试还正在进行中。

并非所有的具有降低药物浓度的多药耐药细胞都表达P-gp，这个认识促使我们寻找其它与多药耐药性相关的药物转运体及其抑制剂。一些新被发现的ABC转运体家族成员（如MRP1和ABCG2）的出现已使发展能够抑制一个或者多个转运体的拮抗剂成为必然。目前为止，MRP1的一些抑制剂如Leukotriene C4（LTC4）及其类似物MK571、磺吡酮、苯溴马隆和丙磺舒；ABCG2的特异性抑制烟曲霉毒素C（FTC）、姜黄素（curcumin）等相继被发现或者设计出来。

P-gp和ABCG2的抑制除了在抗肿瘤药物耐药性方面显示了重要性，在增加口服生物利用度和脑内的吸收方面也是一个明确的研究方向。先前的研究表明将ABCG2抑制剂依克立达（elacridar）和托泊替康联合服用增加了后者在小鼠体内的口服生物利用度。还有研究表明另一个ABCG2抑制剂吉非替尼（gefitinib）增加了依立替康在小鼠体内的口服生物利用度和抗肿瘤活性。而且，抑制这两个转运体还增加了托泊替康在脑内的吸收，再一次强调了发展有效的P-gp和/或ABCG2抑制剂的必要性。天然产物及其衍生物是发现新的治疗药物的宝库。不同种类的天然有机化合物如香豆素类，萜类，和甾体类已发现具有调节多药耐药性的活性。