[发明专利]视黄酸及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗肾纤维化为主要病理特征的疾病药物中的应用。

背景技术

肾纤维化是肾脏纤维化是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。肾脏内固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。肾脏纤维化是以细胞外基质（ECM）的异常沉积为特征的。肾纤维化的基本病理学原因是成纤维细胞的过度活化，抑制成纤维细胞的过度活化，可以有效抑制肾纤维化的发展。经本发明人研究发现，转录因子AP-1是肾纤维化过程中成纤维细胞过度活化的一个关键调控因素，而通过视磺酸及其衍生物特异性抑制AP-1的活性可有效降低成纤维细胞的活化程度，缓解肾纤维化的发病程度和症状。因此，视磺酸及其衍生物是一种具有发展潜力的用于防治肾纤维化的药物候选分子。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以通过抑制关键转录因子AP-1，从而能够降低成纤维细胞活化程度，延缓肾纤维化发生发展的小分子化合物即视黄酸及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用。

本发明的具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用，

其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。此时结构式（Ⅰ）所示结构包括但不限于如下化合物：

化合物1：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸

化合物3：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛

化合物5：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇

化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物15：7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物23：3-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物35：3-甲基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物37：3-硝基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物39：3-溴-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物41：3,7-二对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物43：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物45：3-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物46：7-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

所述R1优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基。

所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。