[发明专利]2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷的合成

说明书

技术领域

本发明涉及2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷的合成，属医药，化工技术领域。

背景技术

2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷类螺环产物是重要的化学产品，广泛用于医药及农药领域，尤其在新药先导化合物筛选方面，目前见诸报道的类似物合成路线大都是苄基哌啶酮还原成醇后再把羟基变成活性离去基团，之后与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸叔丁酯取代，脱保护得到产物，具体路线如下：

上述路线存在2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸叔丁酯价格昂贵，反应收率低，不易纯化等缺点。

发明内容

本发明针对2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷以往的合成方法价格昂贵，反应收率低，不易纯化的不足，发明了所述的以哌啶-4羧酸乙酯为原料经保护，与溴乙酸乙酯对接，与1-苄基哌啶-4-氨关环，脱保护，四氢铝锂还原得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，原料成本大大降低。

  所述的2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷合成，由中间体（2）合成（3），原料包括但不限于溴乙酸甲酯，溴乙酸乙酯，溴乙酸苄酯等，所用的拔氢的碱包括但不限于n-BuLi,s-BuLi,LiCH3,LiHMDS,KHMDS等，反应溶剂不限于四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，乙醚，甲基叔丁醚等。

所述的2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷合成，由中间体（3）与（4）反应合成（5）所用溶剂不限于甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，正丁醇，乙二醇，乙二醇单甲醚等，反应温度不限于25度到200度，时间不限于1小时到48小时。

所述的2-(1-苄基哌啶)-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷合成，由中间体（6）合成最终产物（7），还原剂不限于四氢铝锂，四氢铝锂/三氯化铝，硼烷，三氟化硼乙醚等，溶剂不限于四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，甲苯等，温度不限于25度到110度，时间不限于1小时到48小时。

上述以哌啶-4羧酸乙酯为起始原料的化学反应路线如下：

具体实施方式

制备化合物(2)：

起始原料（1）314克（2摩尔）溶解在2.2升二氯甲烷中，加入202克（2摩尔）三乙胺，在冰水冷却下分批加536克（2摩尔） 二碳酸二叔丁酯，加完后室温搅拌过夜，反应液倒入1升冰水中，分层萃取，饱和盐水（500毫升） 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙醇重结晶得到白色固体479克（收率 93%）。

制备化合物(3)：

化合物(2)386克（1.5摩尔）溶解在3升无水四氢呋喃中，冷却至零下78度，滴加事先制备好的1N的LDA/四氢呋喃溶液1.8升，用时约2小时，滴完后保温反应2小时（零下78度），滴加溴乙酸乙酯301克（1.8摩尔）加完后继续保温4小时后室温反应过夜，TLC检测反应完全，反应液倒入5升饱和氯化铵水溶液中，分出有机相，水相再用2升乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得油状物，柱层析纯化得到产物324克（收率 63%）。

制备化合物（5）：

新制备的化合物(3)257克（0.75摩尔）溶解在2升无水乙醇溶液中，加入1-苄基哌啶-4-氨（4）142.5克（0.75摩尔），加完后回流搅拌24小时，冷却有大量白色固体析出，过滤，乙醇洗得到252克产物（收率76%）。

制备化合物（6）：

新制备的化合物(5)221克（0.5摩尔）溶解在2升4摩尔/升的氯化氢/甲醇溶液中，室温搅拌24小时，旋干，残余物倒入1升水中，6N的氢氧化钠调PH到10 ，大量固体析出，过滤，水洗，干燥得到153产物（收率90%）。

制备化合物(7)：

化合物(6)78.2克（0.2摩尔）溶解在1升无水四氢呋喃中，冷却至0度，分批加入四氢铝锂78克（2摩尔）加完后室温反应2小时，升温回流24小时，TLC检测反应完全，冷却至零下20度，滴加15%的氢氧化钠水溶液约150毫升直至无气泡产生，继续搅拌2小时，过滤，大量四氢呋喃洗涤，无水硫酸钠干燥后再过滤，旋干得到红色油状物49.5克（收率79%）。