[发明专利]一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备拉氧头孢钠的中间体，确切地说是一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法。

背景技术

拉氧头孢钠是半合成的氧头孢烯类抗生素，抗菌性能与第三代头孢菌素相近。拉氧头孢钠7位侧链（化合物Ⅲ）                                                是制备拉氧头孢钠的重要的中间体。目前制备拉氧头孢钠7位侧链的方法有以下几种：有报道公开了的一种制备方法，以苯乙腈为原料经过十几步进行制备，该方法参与反应的原料和试剂近30种，生产成本高，操作过程复杂，其中采用正丁基锂来制备LDA(二异基胺基锂)过程中条件要求极高，对生产环境与设备要求高，不适合规模化生产；还有报道中公开的制备方法中，以对羟基苯乙酸甲酯为原料进行三步以上的制备，步骤较多，并且采用沸点较高的N，N-二甲基亚砜作为溶剂，蒸馏消耗能量大，回收利用难，需要控制反应条件来获得单水解产物，不便于控制，成本较高，也不适合规模化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，具有步骤少、操作方便、反应条件低、能够规模化生产等优点。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，包括以下步骤： ①将对羟基苯乙酸和碳酸盐溶于非质子溶剂中，加入对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为60-100℃，反应8-10h后，进行析晶、结晶和干燥后得到中间体Ⅰ，对羟基苯乙酸、对甲氧基氯苄和碳酸盐的重量比为1：2.07-3.10：1.39-3.63； ②将步骤①得到的中间体Ⅰ和醇钠溶于甲苯中，滴加小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在0-60℃下反应10-12h后，进行萃取、析晶和干燥，得到中间体Ⅱ，每1g中间体Ⅰ滴加0.43ml小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯； ③将步骤②得到的中间体Ⅱ溶于甲醇中，滴加氧化剂，滴加时间为1-2h，加热回流搅拌4-6h后，加入水进行减压浓缩、析晶、抽滤、水洗和干燥，得到拉氧头孢钠7位侧链，每1g中间体Ⅱ滴加0.4-0.6ml氧化剂。

所述的碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。

所述的非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜。

所述的小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯是甲酸甲酯或甲酸乙酯。

所述的氧化剂是双氧水或次氯酸钠。

一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，包括以下具体步骤： ①将304g对羟基苯乙酸和640g无水碳酸钾溶于2000mlN，N-二甲基甲酰胺中，在50℃下加热30min，加入727g对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为72℃，反应8h后，经薄层色谱检测反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水5000ml中，搅拌析晶，抽滤，水洗2次，干燥称重得固体780g，经检测：HPLC：95.8%，将得到的780g固体用5460g无水乙醇重结晶，冷却析晶，抽滤，干燥称重得740g中间体Ⅰ，经检测HPLC：99.5%； ②将步骤①得到的740g中间体Ⅰ和298g乙醇钠溶于2650ml甲苯中，滴加331ml甲酸乙酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在15-20℃下反应12h后倒入695ml水中，搅拌，分层，保留水层，有机层用934ml水萃取2次，合并水层，用6mol/L的盐酸调pH=2-3，冷却析晶，抽滤，干燥得783.0g浅黄色固体的中间体Ⅱ； ③将步骤②得到的783.0g中间体Ⅱ溶于7830ml甲醇中，滴加1018ml质量分数30%的双氧水，滴加时间为2h，加热回流搅拌4h后，加入3915ml水进行减压浓缩，将水浓缩干后冷却析晶、抽滤、水洗，干燥后得到734g拉氧头孢钠7位侧链粗品，将所得拉氧头孢钠7位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得685g拉氧头孢钠7位侧链，经检测HPLC：99.2%。

本发明的优点在于：参与反应的原料和试剂小于10种，生产过程中整个工艺过程易于控制，生产成本大幅降低；反应过程中温度始终处于25℃至100℃，对温度条件要求低，普通的反应釜及化工设备即可完成生产，能够实现规模化生产；本发明反应步骤为三步，反应过程简单；非质子溶剂的沸点低，减少蒸馏过程的能耗，并且易于回收及再利用，便于控制，降低生产成本；本发明的催化剂为碳酸钾或碳酸钠，催化剂价格便宜、方便得到，催化效果好；双氧水和次氯酸钠氧化效果好，减少氧化时间，并且氧化充分等。

具体实施方式