[发明专利]灯盏乙素苷元-7-位糖基衍生物及其制备方法和其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学研究领域，具体涉及一类新型的灯盏乙素苷元-7-位糖基衍生物，以及它的制备方法和在制备防治血栓药物中的应用。

背景技术

灯盏乙素是菊科短亭飞蓬类植物灯盏花中的一个黄酮类化合物，灯盏花又名灯盏细辛，别称灯盏菊、土细辛、地顶草、细辛草、东菊等，灯盏花性寒、微苦、甘温辛，具有散寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素是从天然植物灯盏花中提取的黄酮类活性成份，有灯盏甲素、灯盏乙素等的混合物，主要为灯盏乙素（含量占有95%以上）（陈一岳,王胜涛,曾文珊,朱颖虹,傅咏梅,江涛.灯盏花素对大鼠主动脉肌环的松弛作用.中药新药与临床药理.1994,5(2),15-19）。上世纪从70年代起灯盏花素制剂就开始应用于临床，通过近30年的临床应用和广深入的药理研究，其独特的疗效和安全低毒的特点已得到社会认可，现代药物研究证明，灯盏花素具有增加血流量，改善微循环、扩张血管、降低血粘度、降血脂、促纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射剂和片剂已成为临床常用药品，在治疗心脑血管疾病、风湿性关节炎和中风后遗症等方面有显著的疗效。

现代临床研究发现，灯盏花素临床应用过程中生物利用度比较低，一方面是溶解性差，文献报道灯盏花素在水中的溶解度仅为0.16mg·mL^-1（张海燕,平其能,郭健新,操锋.灯盏花素及其β-环糊精包合物在大鼠体内的药代动力学.药学学报,2005,40(6),563-567），其次灯盏花素脂溶性也很差在pH4.2的PBS溶液中，logP为-2.56（操锋,郭健新,平其能,邵云,梁静.灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究.药学学报,2006,41(7),595-602）。另外研究还发现，灯盏花素生物利用度比较低的原因除了溶解性差，很难吸收以外，还有一个重要的原因是其主要成分灯盏乙素在体内很容易代谢，葛庆华等人研究发现不论口服还是静脉给药，灯盏乙素在动物体内代谢消除速度快，Beagle犬口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)%（葛庆华,周臻,支晓瑾,马丽丽,陈秀华.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究.中国医药工业杂志,2003,34(12),618-621），而家犬静注消除半衰期短，为(52±29)min（蒋学华,李素华,兰轲,杨俊毅,周静.灯盏花素在家犬体内的药代动力学.药学学报.2003,38(5),371-373）。冯芳等人研究了人体口服60mg小剂量灯盏乙素滴丸后的药动学参数，发现灯盏乙素在体内消除很快，生物半衰期仅为(2.27±0.58)min（冯芳,沈于兰.人血浆中痕量灯盏乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及药动学研究.中国药学杂志.2006,41(6),457），灯盏乙素因其溶解性差和生物利用度低大大限制了其临床应用。

国内一些科研人员希望借助于开发灯盏花素新剂型，以提高其口服生物利用度或延长其体内半衰期。近几年来，已公开的发明专利多达59项，涉及注射剂、脂质体、磷脂复合物、口腔速崩片、舌下片、缓释微丸、渗透泵控释制剂、环糊精包合物、滴丸、自乳化剂等。但目前上市的新剂型不多，这表明通过剂型的改变不能很好的改善灯盏花素溶解性差、吸收差、生物利用度低的问题。

灯盏乙素在体内被水解掉葡萄糖醛酸基，形成灯盏乙素苷元是限制其生物利用度的主要原因。居文政等人测定灯盏乙素血药浓度及其临床药代动力学，受试者口服给药360mg灯盏乙素，在1、3、5、8h取血测灯盏乙素，但只有在5h时检测到20ng·mL^-1，而在血浆和尿中发现大量苷元，提示大量灯盏乙素在体内被水解为苷元（Liu Y，HuM.Absorption and metabolism of flavonoids in the Caco-2cell culture model and a perfused rat intestinal model.Drug Metab Dispos，2002,30(4),370-377）。因此，通过在灯盏乙素7位将葡萄糖醛酸基代替为结构相似的一些糖基侧链，一方面是由于引入糖基后，糖基分子具有较大的水溶性，从而可以解决灯盏乙素水溶性太差难以吸收的问题，另一方面由于体内由于缺乏可以水解糖基的酶，使的新的灯盏乙素苷元-7-糖基衍生物不被水解可以增强其生物利用度，在心脑血管疾病药物研究方面，将具有非常重大的意义。

发明内容：