[发明专利]卡比多巴的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种卡比多巴的合成方法。 

背景技术

卡比多巴，英文名：Carbidopa，为(S)-α-甲基-α-肼基-3,4-二羟基苯丙酸一水合物，卡比多巴具有较强的外周多巴脱羧酶抑制剂。不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成,减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，所以是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成复方制剂。 

卡比多巴的合成大致有3条路线： 

路线一： 

这条路线以二甲氧基甲基多巴盐酸盐为原料，收率仅有20%，已经被淘汰。 

路线二： 

专利230865A1所描述，以甲基多巴甲酯为原料，以硼酸保护两个羟基，然后和3,3-戊亚甲基氧吖啶反应，然后水解制得，总收率约40%。 

路线3： 

专利WO200704828,以甲基多巴甲酯为原料，直接和3,3-戊亚甲基氧吖啶反应，然后水解制得，总收率约70%。 

该路线收率比较高，操作简单，产品质量好。但也有两点不足：①工艺中的3,3-戊亚甲基氧吖啶的制备用到环己酮为原料，一方面环己酮有致癌作用不宜用于药物合成；另一方面环己酮沸点（155.6℃）高，不便于回收套用也容易造成在产品中残留不合格。②工艺中选用甲苯作溶剂，80-85℃制备亚胺酯，甲苯沸点高，生产的卡比多巴容易造成甲苯残留不合格。 

发明内容

本发明的目的是提供一种卡比多巴的合成方法，能够通过简便的工艺，制备出收率高且产品质量好的卡比多巴。 

本发明所述的一种卡比多巴的合成方法，氧氮丙啶与甲基多巴酯反应生成甲基多巴 亚胺酯，然后水解生成卡比多巴。 

氧氮丙啶（Oxaziridine）是一类含有C、O、N的三元杂环化合物，它早在1953年就由Krimm和Emmons合成。氧氮丙啶分子中含有一个张力较强的三元环和一个较弱的N-O键，表现出特殊的活性，在反应中氧氮丙啶主要特点是与亲核试剂反应时，既可以做胺化剂又可以做氧化剂。亲核试剂对三元杂环的进攻部位取决于N原子上取代基的大小和电负性，当N原子上的取代基为较小的H时，氧氮丙啶为胺化剂，反之，则为氧化剂。一级胺与氧氮丙啶反应生成偶氮化合物；二级胺生成肼；三级胺生成内翁盐。我们正是采用了这一原理，利用甲基多巴酯的亚胺基与氧氮丙啶反应生成亚胺酯，进而水解生产卡比多巴。 

其中，氧氮丙啶优选用3,3-二甲基氧氮丙啶，3,3-二甲基氧氮丙啶的浓度优选为0.1~5mol/L，更优选为0.5~3mol/L。3,3-二甲基氧氮丙啶可以按照以下反应制备而成： 

然后3,3-二甲基氧氮丙啶进一步与甲基多巴酯反应生成甲基多巴亚胺酯，然后水解生成卡比多巴，可以由下式表示： 

甲基多巴酯优选用甲基多巴乙酯或甲基多巴甲酯。 

氧氮丙啶与甲基多巴酯的摩尔比优选为1.2～1.3：1。 

氧氮丙啶与甲基多巴酯反应的溶剂优选用二氯甲烷或二氯乙烷。选用二氯甲烷或二氯乙烷作溶剂，对甲基多巴酯、亚胺酯有较好的溶解性，因而可以将反应温度降到40℃以下，从而减少了副反应的发生，产品收率也更高。 

氧氮丙啶与甲基多巴酯反应温度优选为10~45℃，更优选为25~35℃。 

操作过程：剧烈搅拌下将氯胺的稀碱溶液滴加到丙酮（或丁酮、甲乙酮）的二氯甲烷（或二氯乙烷）溶液中制成氧氮丙啶，搅拌室温下将氧氮丙啶加入到甲基多巴酯的二氯甲烷（或 二氯乙烷）溶液中，继续反应数分钟，降温过滤得到甲基多巴亚胺酯。将甲基多巴亚胺酯用稀盐酸水解得到卡比多巴。 

本发明的优点在于：采用了全新的工艺路线来制备卡比多巴，所用原料均宜于药物的合成，制备得到的卡比多巴收率高，产品质量好。 

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。 

实施例1： 

（1）氧氮丙啶的制备