[发明专利]一种厄洛替尼的合成方法

权利要求书

1.一种合成厄洛替尼或厄洛替尼的前体化合物V的方法，其特征在于所述方法是通过下式所示的中间体化合物II来合成的，

其中R₁为羟基、苄氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基，R₂为氢、苄基或叔丁氧羰基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括中间体化合物II与保护的间卤苯甲醛发生偶联反应得到R₃是保护的甲酰基的中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III；或在碱的作用下与间氟苯甲醛发生芳香亲核取代反应—SNAr，得到R₃是甲酰基的中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III，

其中涉及的化合物III的结构为：

其中R₁、R₂如权利要求1中所定义；R₃是甲酰基或保护的甲酰基。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，偶联反应是在金属催化剂和碱的共同作用下进行的。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，金属催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或氯化钯中的一种或几种与配体1,1'-双二苯基膦二茂铁、2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种形成的络合物；碱为碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，偶联反应是按下述方法进行：在常压、氮气保护下，将保护的间卤苯甲醛与6,7-二取代喹唑啉-4-胺II溶解在溶剂中，在金属、配体和碱的作用下在25~150℃反应5~24h，反应完全后，过滤除去不溶物，滤液旋干即得到中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，金属与中间体化合物II的摩尔比为0.001:1~0.1:1，配体与中间体化合物II的摩尔比为0.01:1~0.5:1，碱与中间体化合物II的摩尔比为1:1~10:1。

7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其特征在于，偶联反应是在反应溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯或四氢呋喃中进行的。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，芳香亲核取代反应是在碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠或三乙胺中的一种或几种碱的作用下进行的。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，碱与中间体化合物II的摩尔比为2:1~10:1，反应温度为50~120℃，反应溶剂为甲苯或二甲基甲酰胺。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，中间体化合物II是通过化合物I与甲酰胺或醋酸甲脒反应合成的，

其中R₁与权利要求1中的定义相同。