[发明专利]带有环丁基的α-羟基β-氨基酯类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及新的带有环丁基的α-羟基β-氨基酯类化合物及其制备方法。所述化合物可用于抗丙肝药物Boceprevir中间体的合成。 

背景技术

全球范围内，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)的感染率约为3％，感染的总人数约为2亿。由于HCV的高感染率并可导致如肝硬化、肝癌等严重的潜在并发症，因而HCV是人类生命健康的一个严重的威胁。按照Simmonds命名系统，HCV可分为6个主要基因型即I-VI，各型又可分为若干个亚型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我国的HCV感染者约4000万，其中69％为I型感染(以Ib型为主)。目前治疗慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)和利巴韦林(RBV)联合用药，此种疗法在HCV I型患者中约50％的患者不能产生持续病毒学应答，且有不良反应，因而亟需开发有效的治疗药物。由于这种需要，抗HCV新药研发十分活跃，目前有50余种抗HCV候选药物正在或已获批准进行临床试验。在这些药物中，Victrelis(boceprevir)于2011年5月13日被美国FDA批准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗成人慢性丙型肝炎。FDA相关主管官员认为Victrelis为治疗丙肝这一严重疾病提供了一种有效方法，为治愈丙肝带来了希望。 

Boceprevir(结构如上)是由美国先灵葆雅公司开发的慢性丙肝治疗药，是一种口服有效的HCV NS3蛋白酶抑制剂，是对一种具高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸残基进行系统性截短和修饰而发现的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此丝氨酸结合形成共价加合物，从而致NS3失活。发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究表明，对于既往未经治疗的慢性HCV基因型I型感染病人，在聚乙二醇干扰素-利巴韦林标准治疗基础上加用Boceprevir，与单纯标准治疗相比，可显著增加持续病毒学应答率。 

Boceprevir的原始化合物专利WO 02/08244 A2中公开的Boceprevir的合成方法中涉及以下三个关键中间体：

其中关键中间体3的合成方法报道的有两种，WO2004/113272报道了以2-((二苯亚甲基)氨基)乙酸乙酯为原料经7步反应合成关键中间体3及其盐酸盐的方法。 

WO2008/082486以环丁基甲醇为原料两次利用Henry反应经9步反应合成关键中间体3的盐酸盐。 

考虑到丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性，新颖的制备该抑制剂的中间体始终是令人感兴趣的。 

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种新颖的带有环丁基的α-羟基β-氨基酯类化合物，以及简便高效地制备该类化合物的方法。 

一方面，本发明提供一种新颖的带有环丁基的α-羟基β-氨基酯类化合物，其具有以下通式(1)： 

R₁为烷基、芳基或芳烷基，R₂为烷基；优选地，R₁、R₂各自独立为C1-C6的烷基，更优选为C1-C4的烷基。 

第二方面，本发明提供制备式(1)化合物的方法，所述方法包括如下步骤： 

(1)经过以下方法一或方法二使化合物C转化为化合物D， 

方法一： 

a)在有机溶剂中在碱存在下使化合物C与Wittig试剂或Wittig-Horner试剂反应得到化合物D-1， 

b)在有机溶剂中用氧化剂氧化化合物D-1以得到化合物D， 

方法二： 

a’)在有机溶剂中在碱存在下使化合物C与卤代乙酸酯反应以得到化合物D， 

(2)在有机溶剂中使化合物D与腈类试剂在催化剂存在下偶联并水解后得到化合物(1)， 

其中R₁为烷基、芳基或芳烷基，R₂为烷基，X为卤素。 

根据本发明一个优选的实施方式，其中R₁、R₂为C1-C6的烷基，更优选C1-C4的烷基。 

根据本发明一个优选的实施方式，所述步骤a)所述碱可以选自金属醇盐、烷基锂、金属氰化物，其中所述金属可以是钠或钾。