[发明专利]一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法

权利要求书

1.一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，包括如下步骤：

（1）在-5～5℃条件下，将7-氨基头孢烷酸溶于水或甲醇溶液中配制浓度为0.1～0.3g/ml的7-氨基头孢烷酸溶液，滴加NaOH溶液调pH值为8～11，保温水解反应80～120min，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；

（2）将酰氯化试剂溶于溶剂中，室温搅拌20～40min，降温至-20～-10℃，加入助溶剂，然后加入呋喃铵盐，反应90～120min，过滤，取滤液，加水或旋蒸除去过量的酰氯化试剂，然后真空旋蒸去除溶剂，加入均相化试剂溶解，制得呋喃酰氯溶液；

其中，酰氯化试剂与呋喃铵盐的摩尔比为（1.1～1.25）:1，呋喃铵盐与溶剂的质量体积比为1：（12～13），单位为g/ml；

（3）向步骤（1）制得的3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中加入均相化试剂，降温至-5～0℃，然后滴加步骤（2）制得的呋喃酰氯溶液，呋喃酰氯与3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸的反应摩尔比为（1.1～1.25）:1，NaOH溶液调pH至7.0～8.0，保温反应100~140min，得反应液；

（4）将步骤（3）制得的反应液经活性炭脱色后，用酸调pH值至1.5～2.5，然后加入步骤（3）制得的反应液5～15倍体积的纯化水，养晶，过滤，真空干燥，即得；

所述步骤（2）中的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、苯或甲苯之一；

所述步骤（2）中的酰氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷或三氯氧磷之一；

所述步骤（2）和步骤（3）中均相化试剂选自丙酮、四氢呋喃或乙腈之一，均相化试剂的总添加量为每克3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸添加27～33ml均相化试剂。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的甲醇溶液体积浓度为40-60%。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的溶剂选自二氯甲烷或甲苯。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的酰氯化试剂选自五氯化磷或草酰氯。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的助溶剂选自二甲基甲酰胺或二甲胺，助溶剂的加入量为每克呋喃铵盐添加1.5-2.0ml。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的酸选自盐酸、磷酸、乙酸或磷酸之一。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的酸选自乙酸。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中纯化水的加入量为步骤（3）制得的反应液体积的8~12倍。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）在0~4℃条件下，将6g 7-氨基头孢烷酸溶于30ml纯化水中，搅拌得乳白色悬浮液；滴加1M NaOH溶液调pH值为9~10，保温水解反应100min时，薄层色谱检测反应完成，得3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液；

（2）将9g PCl₅加入100mlCH₂Cl₂中，室温搅拌30min，降温至-15℃，滴加15ml二甲胺，搅拌10min，然后加入7.8g呋喃铵盐，搅拌反应120min，得白色悬浮液，过滤，取滤液，在-5℃条件下加入30ml纯化水，搅拌10min，分层，取有机层，真空旋蒸去除溶剂，回收CH₂Cl₂，然后加入15ml丙酮溶解，制得呋喃酰氯溶液；

（3）向步骤（1）制得的3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸溶液中加入15ml丙酮，降温到-5~0℃，然后30min内滴加步骤（2）制得的呋喃酰氯溶液，1M NaOH调pH至7.5，保温反应120min，得反应液；

（4）将步骤（3）制得的反应液经0.5g活性炭脱色30min后，乙酸调pH值至2，然后加入2000ml纯化水，养晶120min，抽滤，低温真空干燥至恒重，得白色粉末状固体3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸。