[发明专利]一种新型钌(II)多吡啶配合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型钌(II)多吡啶配合物的合成方法。

背景技术

1969年Rosenberg等发现顺铂（顺-二氯·二氨合铂(II））具有抗肿瘤活性。二十世纪八十年代至九十年代，又开发了卡铂、环流铂、奥沙利铂，但由于铂类药物水溶性差，缓解期短，排泄缓慢，并伴有严重毒副作用，长期使用会产生耐药性。国际上普遍认为钌金属配合物是最具有抗癌前景的药物之一。钌金属药物与顺铂相比，由于具有相对低的毒性，在生物体内易于吸收，而且易于聚集在肿瘤组织中，且在体内停留时间短，排泄快，能够与DNA以共价或者非共价结合。

钌系抗肿瘤作用的配合物KP1019，这类配合物的通式为[HL][trans-Ru(III)L₂Cl₄] ,它们对结肠癌有明显的治疗效果，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长；NAMI型配合物，这类配合物对鼠类的转移瘤有很明显的抑制作用，现已进入II期临床。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型钌(II)多吡啶配合物的合成方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种新型钌(II)多吡啶配合物的合成方法，包括以下步骤：

1）将1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮和1,2,4,5-四氨基盐酸盐在K₂CO₃、溶剂、水存在下进行缩合脱水反应，得到产物后进行纯化；

2）将[Ru(phen)₂Cl₂]?2H₂O与步骤1）得到的产物混合在溶剂中，无氧条件下回流反应8-12小时，冷却至室温，减压除溶剂，加饱和NaClO₄溶液，得到沉淀、过滤，将沉淀洗涤干燥并用乙腈溶解，用中性氧化铝装柱，上样，再用淋洗剂进行洗脱，收集红色组分，除去溶剂得到产物；

3）将上步得到的产物与苊醌混合于溶剂中，在无氧条件下回流反应6-10h，冷却至室温，减压除溶剂，加入饱和NaClO₄溶液，得沉淀、过滤，将沉淀洗涤干燥并溶于乙腈，用中性氧化铝装柱，上样，再用淋洗剂进行洗脱，收集红色组分，除去溶剂得到产物。

步骤1）中，1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮、1,2,4,5-四氨基盐酸盐、溶剂、水的用量比为1mmol:1mmol: (50-80)ml:5 ml。

步骤1）中，K₂CO₃的质量为1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮的135%。

步骤1）和步骤2）中，所述的溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。

步骤2）中， [Ru(phen)₂Cl₂]?2H₂O、步骤1）得到的产物、溶剂用量比为1mmol:1mmol:(60-100)ml。

步骤2）中，减压除溶剂为除去溶剂的60-80vol%。

步骤2）和步骤3）中，所述的淋洗剂为乙腈和甲苯体积比为3:1的混合液。

步骤3）中，所述的溶剂为DMF、DMAC、NMP中的一种。

本发明的有益效果是：本发明所合成的化合物对肿瘤细胞BEL-7402和SKBR-3生长具有很强的抑制作用。其IC₅₀值分别为3.9 和5.1 μM,可作为BEL-7402和SKBR-3肿瘤治疗药物。

附图说明

图1为本发明的配合物对BEL-7402细胞和SKBR-3细胞增殖的抑制作用图。

图2为空白对照组荧光染色检测细胞凋亡图（空白试验，培养过程中未加入本发明的配合物）。

图3为加了配合物荧光染色检测细胞凋亡图（培养过程中加入配合物浓度为12.5μmol/L的RPMI 1640培养基）。

图4为加了配合物荧光染色检测细胞凋亡图（培养过程中加入配合物浓度为25μmol/L的RPMI 1640培养基）。

图5为肿瘤细胞BEL-7402对配合物的内吞效果图（培养过程加入了配合物浓度为12.5μmol/L的RPMI 1640培养基）。

图6为肿瘤细胞BEL-7402对配合物的内吞效果图（培养过程中加入了配合物浓度为25μmol/L的RPMI 1640培养基）。

图7为配合物对BEL-7402细胞周期阻滞。

图8为配合物对SKBR-3细胞周期阻滞。

具体实施方式