[发明专利]氘代苯并吡喃类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别是涉及氘代苯并吡喃类化合物及其应用。

背景技术

炎症是人类极其常见和多发的疾病，严重地危害人类的健康，进而极大地影响着人类的生活质量。以最常见的关节炎这种慢性疾病为例，据估计共有一百多种类型，其中最常见的是骨关节炎和类风湿关节炎两种。全世界大约有3.55亿人患有各种关节疾病，其中约有1.9亿骨关节炎患者和超过1650万类风湿关节炎患者。我国关节炎患者估计有1亿以上，且人数每年在不断增加。虽然已经有COX－2抑制剂的抗炎止痛药物开发上市，但仍然无法满足日益增长的临床病人的需要。因此，抗炎止痛药物的研发仍然是药物研发的重要方向。

传统非甾体类抗炎药(传统NSAIDs或非选择性NSAIDs)是主要的治疗关节炎的消炎止痛药物,包括布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生等。这类药物就象一把“双刃剑”，一方面有消炎止痛作用；而另一方面，又会引发多种严重消化道不良反应及并发症，如：上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。在此类严重消化道并发症中60％－80%发生时并无前兆，有学者推测可能因为这类药物的止痛效果掩盖了溃疡的进展，导致没有感觉的慢性失血，病情在不知不觉中加重，常常突然大量出血，难以预防。有一个令人痛心的事实就是，在美国，1997年死于因传统非甾体类抗炎药引起的胃肠道出血的人数约16500人，与艾滋病致死的人数相当，加重了社会和家庭的医疗负担。所以，寻求一种既可以保持消炎止痛方面的强大疗效，又能够减少严重不良反应发生的抗炎镇痛药物，成为全球医学界的共同关注的问题之一。

非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的发展史简直就是人类与疼痛抗争的历史，具体的发展始于1899年，德国拜耳公司通过水杨酸乙酰化发展的阿司匹林，成为NSAID的原型，阿司匹林的出现标志着现代抗炎治疗时代的开始，并在其后半个世纪中，它一直是抗炎治疗的主要药物。其后相继研究和上市了许多类型结构的NSAIDs。本世纪50年代出现的吡唑啉酮类药物如保太松，其具有强抗炎和止痛作用，其对骨髓和其他系统有严重毒性。60年代出现吲哚乙酸类药物消炎痛，具有强抗炎、止痛和解热作用，由于消炎痛对胃肠、肝和肾的严重不良反应，以及不适于老年人和有肝、肾和心血管并发症者，现已被80年代上市的舒林酸和阿西美平替代。70年代有丙酸类药物如布洛芬；苯乙酸类药物如双氯芬酸钠；喜康类药物如炎痛喜康；邻氨基苯甲酸类药物依托劳那等。80年代上市产品还有萘普生等，90年代研究发展了选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。非甾体类抗炎止痛药物能够选择性地抑制COX-1和COX-2酶活性，成为研发抗炎止痛药物的主流。

环氧化酶(COXs)是非甾体类抗炎药物（NSAID）的主要靶点。COXs的功能是催化合成前列腺素（PGs）和血栓素（TXA2）等生物活性介质的中间体－环内过氧化物（PGG2和PGH2）。近年来发现COXs有两种异构体，即COX-1和COX-2。两种异构体在结构上有60％的同源性，但它们在组织细胞的分布不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常组织中，它催化合成的PGE2和PGI2具有细胞稳定和细胞保护作用。例如在胃粘膜中，PGE2有促进胃粘液分泌，起到保护胃粘膜的作用。一旦PGE2生物合成受到抑制或分泌不足则会导致胃粘膜损伤。COX-2则是一种细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。COX-2催化合成的前列腺素是致炎性的，具有很强的致炎、致痛作用。如果选择性地抑制COX-2，减少致炎性前列腺素的合成则起到抗炎止痛作用。由此可见，选择性抑制COX-2不但起到抗炎止痛的目的，又能减少胃肠道和肾脏的毒副作用。因而，寻找选择性COX-2抑制剂成为新一代NSAID开发研制的主要方向。COX-2的基础研究、COX-2选择性抑制剂的临床应用及安全性评估,成为多学科共同关注的热点。