[发明专利]环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及醋酸乌利司他关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法。

背景技术

醋酸乌利司他最初由美国的RES TRIANGLE INST 研发，后来授权于France的 HRA  Pharma公司研发，HRA  Pharma公司的本品于2009.3.16日通过欧盟授权。英文名称Uliprisnil acetate，又名CDB2914，是一种选择性孕激素受体调节剂。欧洲药局已经批准该品种用于无保护性交或避孕失败后的120小时内的紧急避孕，该品种在10月的第一个星期已经率先在法国上市，然后在比利时、西班牙、意大利及北欧国家上市。2010.6.1FDA核准上市，我国尚未上市。醋酸乌利司他另一个适应症子宫内膜异位症已于2012.3.23在欧盟批准上市。醋酸乌利司他在临床上被认为具有一定潜力，应用广泛，包括紧急和日常的避孕，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，功能障碍性子宫出血和癌症。

作为醋酸乌利司他的关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的产品质量、成本关系到醋酸乌利司他的用药安全、用药成本。经过大量实验研究，本技术提供一锅法制备环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮，可以大大简化操作，提高收率、降低成本，便于工业化生产，能够满足用药安全及降低患者用药成本。

目前合成环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的主要方法有：

路线一：

该方法中间体经纯化析晶后进行下步反应，总收率为46.3%。操作繁琐，总收率较低。（参考文献CN101466723A）

路线二：

路线三：

以17α-羟基-17β-氰基-缩酮原料，经羟基保护、水解、缩酮保护得到化合物Ⅰ，收率较低，使用剧毒物氰化钾（参考文献Sdarticle）。

发明内容

本发明提供制备醋酸乌利司他关键中间体环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的一锅法制备新方法，该方法简化工艺操作、大幅度提升产品收率及产品质量。