[发明专利]负载碱性抗肿瘤药物的高分子纳米粒子

说明书

技术领域

本发明涉及高分子纳米抗肿瘤药物，特别涉及负载碱性抗肿瘤药物的高分子纳米粒子。

背景技术

恶性肿瘤的pH依赖性生理性耐药已被发现，但没有受到重视和运用。其产生机理如说明书图1所示，现简述如下：

细胞的pH值分为细胞内pH值(intracellular pH，pHi)和细胞外pH值(extracellular pH，pHe)两部分。正常组织细胞的细胞外pH值一般在7.4左右，pHi与pHe相近或略低。而由于恶性肿瘤的代谢特点，在肿瘤细胞中，pHe＜pHi，胞内-胞外pH梯度与正常组织相反。对弱碱性药物而言，当环境pH值低于药物的pKa值时，弱碱性药物的[OH^-]被环境中的氢离子中和，在肿瘤细胞外倾向于解离为质子化(即带正电荷)的形式，难于穿过细胞膜而堆积于细胞外，在这种情况下，即使抗肿瘤药物在肿瘤组织的局部聚集，也难以在细胞内达到高浓度，从而引起耐药；受到PIPDR影响的，主要是Pka＞7.4的弱碱性药物，包括化疗药物中的阿霉素类、紫杉类、长春碱类以及具有抗肿瘤作用的生物碱类中药单体。

在本发明之前，尚缺乏有效的方法逆转pH依赖性生理性耐药。目前，仅有两种方法被报道在实验中可逆转pH依赖性生理性耐药。简述如下：1、质子泵抑制剂：通过抑制Na⁺-H⁺-APT酶部分逆转肿瘤细胞内外反常pH梯度；2、碳酸氢钠：作为强碱性药物，可直接提高细胞外pH值。但现有的这两种方法都存在着以下共同缺陷：1、对于细胞内外pH值的调控无特异性(既改变肿瘤组织的pH值，亦改变非肿瘤组织的pH值)，这导致了在动物实验中，两种方法都存在不可忽视的副作用，副作用的产生，与上述药物缺乏特异性，干扰生物体内环境有关；根据申请人的相关研究，对生物体内环境的改变，甚至可能因为内环境紊乱干扰生物体的正常代谢及免疫机能，反而降低抗肿瘤药物的效果；2、动物实验的药物剂量换算到人，均明显高于临床常用剂量(数十倍至数百倍)。因此，目前均尚无临床应用的数据，来支持或证明其在临床常用剂量下是否有效。到目前为止，上述两种方法因为以上原因，都未正式应用到临床中。对于逆转pH依赖性生理性耐药，可以说至今无令人满意的方法和效果。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述缺陷，研制负载碱性抗肿瘤药物的高分子纳米粒子。

本发明的技术方案是：

负载碱性抗肿瘤药物的高分子纳米粒子，其主要技术特征在于构成纳米粒子的高分子材料具有生物可相容性及生物可降解性，高分子材料负载碱性抗肿瘤药物；所述高分子材料包括脂质体、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、壳聚糖、白蛋白、环糊精；所述碱性抗肿瘤药物是为pKa＞7.4的小分子抗肿瘤药物，包括阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、长春花碱、长春新碱、拓扑替康、生物碱类中药单体。

本发明的优点和效果在于：1、高分子纳米粒子逆转pH依赖性生理性耐药有效；2、高分子纳米粒子逆转pH依赖性生理性耐药不依赖于其他药物的辅助；3、高分子纳米粒子的应用，并不改变肿瘤或非肿瘤组织的局部pH值，因此并不导致不可耐受的副作用；pH依赖性生理性耐药广泛存在于几乎所有肿瘤组织，特别是肿瘤体积/负荷较大时(晚期肿瘤)，因此，高分子纳米粒子的应用，可以提高大多数肿瘤化疗的疗效。

本发明的效果还在于利用高分子纳米粒子逆转pH依赖性生理性耐药，也与目前现存的方法有着本质的区别，即并不引入附加药物，对生物体内环境的影响小；通过高分子纳米粒子逆转pH依赖性生理性耐药，不仅有效，而且由于对生物体的内环境不造成影响，因此，使用安全，副作用小，应用范围广。

本发明的其他具体优点和效果将在下面继续说明。

附图说明

图1——pH依赖性生理性耐药的产生过程示意图。

图2——高分子纳米粒子逆转pH依赖性生理性耐药过程示意图。

图3——mPEG-PCL高分子纳米粒子逆转汉防己甲素(Tet)的PIPDR示意图，其中a指Tet裸药的情况，b则指Tet纳米粒子(记作Tet-NP)的情况。细胞外pH(pHe)在图中标出，横坐标为Tet的浓度，纵坐标为细胞的活力，细胞活力越低，提示药物的抗肿瘤活性约高)。

图4——Tet裸药及Tet-NP的抗肿瘤效果比较示意图(两种逆转pH依赖性生理性耐药方法的效果的比较)。

具体实施方式

如图1、图2、图3、图4所示：