[发明专利]胆酸-萘酰亚胺类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型胆酸-萘酰亚胺类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用。 

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的健康，人类发现恶性肿瘤已经有数千年的历史。在结构、功能和代谢等方面，恶性肿瘤细胞和正常的细胞相比具有很大的不同，它们具有超过正常的增生能力，这种增生和生物体不相协调。同时恶性肿瘤细胞还具有很强的侵袭性和转移性。 

目前治疗恶性肿瘤的主要方法包括：手术治疗、抗癌药物的化学治疗、放射治疗和生物反应调节剂及其它治疗。主要方法依然是传统的放射治疗和化学治疗。放疗是用放射线杀伤癌细胞：即将癌细胞烧死。化疗是用化学药物杀死癌细胞：即将癌细胞毒死。但是对于占肿瘤90%的实体瘤而言，放化疗总是很难起到根治肿瘤的作用，不仅复发率非常高，而且放化疗在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死，并能导致胃肠功能紊乱、骨髓抑制等毒副反应，尤其是破坏人体免疫系统。严重时可导致并发感染和人体机能衰竭最终导致死亡。另外，在长期的癌症治疗中，癌细胞往往会发展出抗药性。因此，研究新一代的低毒高选择性、耐药性低的药物以及改进治疗方法成为恶性肿瘤治疗的当务之急，是生物、医学科研领域的重大课题和长远任务。 

以胆酸为载体的靶向途径在上述方面具有显著优势。胆酸在肝细胞中由胆固醇合成，然后随胆汁储存于胆囊中。其在肝肠循环的过程中很少量进入血液，表现出很高的器官特异性，具有很高的转运能力，最显著的特点是胆酸的吸收是一种主动的转运吸收，因此以胆酸为靶向载体可以提高药物的生物利用度；作为内源性的天然配基胆酸具有良好的生物兼容性，因而适合于作为靶向药物的载体。从而实现药物的肝肠靶向性，提高药物的特异性吸收，降低对正常细胞的毒性。 

发明内容

本发明目的在于提供一类抗肿瘤活性高的胆酸-萘酰亚胺类新化合物，另一目的在于提供其在制备药物方面的应用。 

本发明提供的胆酸-萘酰亚胺类化合物的结构通式如下所示： 

其中：X选自H、Cl或Br；Y选自H或OH；n为2或3.

本发明提供的胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法通过以下反应路线实现：

    

 （1）在三乙胺的甲醇溶液中，二胺类化合物和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物2；

（2）氮气保护下，化合物2和萘二甲酸酐类在无水乙醇中反应生成化合物3；

（3）化合物3在氯化氢的乙醇溶液中脱去保护基得到化合物4；

（4）化合物4与胆酸或者脱氧胆酸在无水氯仿中，N,N-羰基二咪唑和三乙胺的作用下，缩合反应生成目标化合物5；

 

X为H、Cl或Br；Y为H或OH；n为2或3。

所用二胺类化合物分别为乙二胺或丙二胺；所用萘二甲酸酐类为1，8-萘二甲酸酐、4-氯-1，8-萘二甲酸酐或4-溴-1，8-萘二甲酸酐；所用胆酸类为胆酸或脱氧胆酸。 

本发明优点及创新点在于：本发明以人体能自身合成的物质胆酸为原料，合成了胆酸-萘酰亚胺类化合物，此类化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，部分化合物对HepG2人肝癌细胞的体外活性远优于对照化合物安菲奈特。能实现药物的靶向高效吸收，减少对正常组织细胞的毒性，从而实现对癌细胞的选择性杀灭。其制备方法经济、简单、温和，实现了氨基的选择性保护，为后续合成带来了便利，收率较高。 

本发明合成的部分优选化合物的化学结构、红外和核磁数据如下表1： 

 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。 

实施例1： 

（1）、制备化合物2

将化合物丙二胺或乙二胺50 mmol溶于质量分数10%的三乙胺的甲醇溶液中，冰浴下，剧烈搅拌，逐滴滴加20 mmol溶于甲醇的二碳酸二叔丁酯溶液，半小时滴加完毕。反应自然升至室温，搅拌过夜。反应液呈乳白色，减压蒸出溶剂，剩余物溶于氯仿中，用饱和Na₂CO₃ 水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得到淡黄色粘稠油状液体，即为单Boc保护的丙二胺或乙二胺。

（2）、制备化合物3