[发明专利]一种微粉型卡培他滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及特定粒度的卡培他滨的制备方法，尤其涉及一种微粉型卡培他滨的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

卡培他滨，化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，如结构式I所示：

卡培他滨是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。

卡培他滨的剂型为口服固体制剂，在制备卡培他滨口服固体制剂时，需要对卡培他滨原料粒度进行适当的处理。

US2010130734A1公开了卡培他滨通过过筛粉碎，得粒径分布D₁₀为1.82μm，D₅₀为5.53μm，D₉₀为40.51μm的卡培他滨，同时也公开了使用微粉磨机进行研磨，得粒径分布为：10%小于1.08

μm，50%小于2.46μm，90%小于5.04μm的卡培他滨，但该技术通过微粉磨机研磨后卡培他滨晶型将发生改变，不利于药物应用。

WO2010065586A2公开了粒径分布为D₁₀：4.785μm；D₅₀：13.708μm；D₉₀：49.466μm卡培他滨的制备方法，卡培他滨溶解于二氯甲烷和甲苯混合溶液中，35℃搅拌15min，过滤，60min内降温至10-15℃，加入纯的卡培他滨晶种，反应液保持2h，搅拌下加入甲苯，用时大于45min，继续搅拌20-30min，过滤，用冷的甲苯洗涤固体，40℃以下真空干燥4h，得特定粒度的卡培他滨。

CN102302466A公开了平均粒径为100～200μm卡培他滨的制备方法，将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；降温至0～5℃，离心分离,过滤,干燥,即得。

WO2011010967A1公开了平均粒径D₉₀为250～350μm，D₅₀为120μm，D₁₀为25～30μm卡培他滨的制备方法，使用结晶溶剂为正戊醇，正己烷洗涤。

以上方法制得的微粉化卡培他滨，通过机械粉碎，过筛得到的卡培他滨颗粒，在粉碎过程会产生大量的静电，流动性极差，给过筛及制粒造成困难；同时机械粉碎会使卡培他滨晶型发生改变。使用结晶方法得到的卡培他滨颗粒，其结晶溶剂是第二类溶剂，如二氯甲烷、甲苯、正己烷、甲醇等，具有一定的毒性，在药物生产中是限制使用的。现有结晶方法得到的卡培他滨颗粒粒径不容易控制，且粒径大不利于卡培他滨的溶出。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种微粉型卡培他滨的制备方法。

术语说明：

d（0.1）表示在累积粒度分布曲线中10%体积的颗粒的直径；

d（0.9）表示在累积粒度分布曲线中90%体积的颗粒的直径。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种微粉型卡培他滨的制备方法，包括如下步骤：

将卡培他滨粗品加入到乙酸乙酯中，加热溶解，降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，加入卡培他滨晶种，保温析晶，降温，抽滤，干燥，得微粉型卡培他滨。

其中，所述的卡培他滨粗品与所述的乙酸乙酯的质量体积比，也称作卡培他滨粗品的浓度为50～300g/L，优选100～200g/L。

所述的卡培他滨晶种的用量为所述的卡培他滨粗品的1/200～1/10质量比，优选1/50～1/10质量比。

所述的降温至卡培他滨在乙酸乙酯中达到过饱和状态，是通过卡培他滨过饱和度-溶解度曲线对应的温度范围控制，即降温至卡培他滨粗品在乙酸乙酯中的浓度对应的过饱和度曲线和溶解度曲线之间的温度范围。例如：当卡培他滨粗品的浓度为50g/L时，降温至3～33℃；当卡培他滨粗品的浓度为100g/L时，降温至21～44℃；当卡培他滨粗品的浓度为200g/L时，降温至38～52℃；当卡培他滨粗品的浓度为300g/L时，降温至49～58℃。

本发明人经过大量创造性研究，确定出了卡培他滨在乙酸乙酯中的浓度与加入卡培他滨晶种的温度范围的关系，如图1所示。