[发明专利]黄嘌呤衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类黄嘌呤衍生物、其制备方法及其衍生物作为治疗药物特别是作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病也是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，导致糖大量从尿中排出，并伴随多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。

在糖尿病治疗中，运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。当这两种疗法不足以控制病情时，可以使用胰岛素或者口服降糖药。但由于这些降糖药物存在很多副作用，开发出一种新型的、低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管(DPP-Ⅳ)对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮以及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到非常重要的作用(WO98/19998)。

有研究表明(DPP-Ⅳ)可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的(GLP)-1降解为无活性的(GLP)-1(7-36)酰胺降解为无活性的(GLP)-1(9-36)酰胺Endocrinology，1999，140：5356-5363)。在生理情况下，循环血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-Ⅳ降解为(GLP)-1后的无活性代谢物能与(GLP)-1受体结合拮抗活性(GLP)-1从而缩短了对(GLP)-1的生理反应，而(DPP-Ⅳ)抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-Ⅳ)灭活，极大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，因此DPP-Ⅳ抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病例的治疗起到很好的作用(US6110949)。

发明内容

本发明涉及黄嘌呤取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是通式(I)所示的黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体，及其作为治疗剂特别是对于二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的活性抑制作用。

本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物：

其中：R¹和R²独立的选自(苯甲腈-2-基)甲基、(4-氟-苯甲腈-2-基)甲基、(3-氟-苯甲腈-2-基)甲基、(2-氰基-吡啶-3-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基；

其中，R¹和R²同时选自相同的取代基。

优选的本发明化合物是：

本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸；优选为盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或酒石酸。

本发明通式（I）所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

在室温（10~25℃）条件下，将起始原料a与1-溴-2-丁炔反应，生成的产物b进一步与溴代物经取代反应生成产物c，中间体c与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶反应生成d，中间体d与TFA反应完全后，游离成碱得到目标化合物I。目标化合物I与酸反应就能制备相应的盐。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

化合物的结构是通过质谱（MS）或核磁共振（¹HNMR）来确定的；

核磁共振（¹HNMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出；

核磁共振（¹HNMR）的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，测定溶剂为六氘代二甲基亚砜（DMSO-d6），内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10^-6（ppm）作为单位给出；

质谱（MS）的测定用FINNIGAN LCQAd（ESI）质谱仪（生产商：Therm，型号：Finnigan LCQ advantage MAX）；