[发明专利]一种5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氢吡啶脱氢酶抑制剂5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法。

背景技术

5-氯-2,4-二羟基吡啶是日本Taiho药品工业株式会社1999年3月上市的口服抗肿瘤复方药“替吉奥”的组分之一。复方中替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的组成摩尔比为1 : 0.4 : 1。替加氟的活性代谢产物5-氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被肿瘤组织和正常器官产生的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解失活。而5-氯-2,4-二羟基吡啶是一种DPD的可逆竞争性抑制剂，能高效抑制肿瘤组织中DPD，从而减慢5-氟尿嘧啶的分解速度，延长5-氟尿嘧啶的作用持续时间，所以将5-氯-2,4-二羟基吡啶与替加氟联用能明显提高药物疗效。

目前，5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备主要有以下几种方法：

1、以4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经7步反应而得5-氯-2,4-二羟基吡啶(KOLDER C R ,DEN H H J. Rec.Tray.Chim.1953.72(2):285-295)。该合成路线冗长，总收率低，仅12%，不利于工业化生产。

 

                                                         

2、  由3-氯-2,4-二羟基吡啶氯化后得到3,5-二氯-2,4-二羟基吡啶再与溴化氢、亚硫酸氢钠在封管中经过200℃反应，选择性脱去3位的氯原子得到5-氯-2,4-二羟基吡啶(DEN H H J,KOLDER C R .Rec,Tray.Chim.1953,72(8):853-858)。该路线用到极为苛刻的封管反应条件，而且所用的氢溴酸是易腐蚀实验设备的试剂，使得该路线难以实现工业化生产。

 

                       

3、  由2,4-二羟基吡啶与磺酰氯反应得到3,5-二氯-2,4-二羟基吡啶，最后再用溴化氢，经过封管反应脱去3位的氯得到产物(DEN H H J,COMBE W P,KOLDER C R .Rec.Tray.Chim.1953,73(4):704-708.)。该路线也涉及极为苛刻的封管反应条件，而且所用的氢溴酸是易腐蚀实验设备的试剂，使得该路线难以实现工业化生产。

 

                     

4、  丙二腈和原乙酸三甲酯等为原料，经5步反应得5-氯-2,4-二羟基吡啶(MITTELBACH  M etc. Arch.Pharm.1985,31:481-486)。该路线终产物的纯度不高，不能满足5-氯-2,4-二羟基吡啶作为药物所需的纯度，因而也限制这个路线的工业应用。

 

              

5、以2,4-二甲氧基吡啶经为原料合成5-氯-2,4-二羟基吡啶，公开了化合物G-4在酸性条件下脱去2位和4位甲氧基上的甲基这一反应步骤(Journal of the Chemical Society, 1912 , vol. 101,  p. 1947)，但该文献的方法需要在高温175℃和高压釜的条件下用氯化氢脱除甲基，反应条件极为苛刻，难以实现工业化生产。

 

                 

发明内容

针对目前制备5-氯-2,4-二羟基吡啶存在的技术问题，本发明提供一种合成5-氯-2,4-二羟基吡啶的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、易于工业化生产的优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法，包括使化合物G-1选择性脱去3位氯原子得到化合物G-2： 

                          

其特征为：化合物G-1与碘负离子在弱酸性溶剂下反应得到G-2。

其中，所述碘负离子为碘化钾或者碘化钠，所用的弱酸为醋酸或氯化铵或硫酸铵，所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种，所述反应温度为50℃～80℃，所述化合物G-1与碘离子的摩尔比为1 : 2～3。

根据上述5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法，其特征为：还包括以下反应步骤，在脱氯反应结束后，往反应液中加入硫代硫酸钠溶液或者亚硫酸钠溶液直至反应液澄清，静置，析出白色固体，过滤，干燥。

较佳地，将所得白色固体采用重结晶提纯，重结晶所选溶剂为水或甲醇或乙醇。