[发明专利]一种吲哚-3-琥珀酰亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成中间体的制备领域，特别涉及一种吲哚-3-琥珀酰亚胺的制备方法。

背景技术

吲哚-3-琥珀酰亚胺及其衍生物是重要的药物合成中间体，利用该中间体可以合成吲哚马来酰亚胺类蛋白激酶C抑制剂和抗菌药物等（Mahboobi,S.;Eichhorn,E.;Popp,A.;Sellmer,A.;Elz,S.;Moellmann,U.Eur.J.Med.Chem.,2006,41(2):176-191、Henon,H.;Messaoudi,S.;Hugon,B.;Anizon,F.;Pfeiffer,B.;Prudhomme,M.Tetrahedron,2005,61(23):5599-5614.和Bergman,J.;Desarbre,E.;Koch,E..Tetrahedron,1999,55(8):2363-2370.），也是近年来有机合成中发光材料领域的研究热点之一（Nakazono,M.;Ai,J.;Nanbu,S.;Kuwano,R.;Zheng,Z.;Saita,K.;Oshikawa,Y.;Mikuni,Y.;Murakami,T.;Zhao,Y.;Sasaki,S.;Zaitsu,K.Phys.Chem.Chem.Phys.,2010,12(33):9783-9793）。文献报道吲哚-3-琥珀酰亚胺的合成方法主要包括三种：方法一为吲哚与3,4-二溴马来酰亚胺反应，制得3-溴-4-(3-吲哚基)马来酰亚胺，然后经Pd/C催化氢化还原得到（Mahboobi,S.;Eichhorn,E.;Popp,A.;Sellmer,A.;Elz,S.;Moellmann,U.Eur.J.Med.Chem.,2006,41(2):176-191），方法二以吲哚与马来酰亚胺为原料，以乙酸为溶剂回流反应24h，然后进行柱层析分离得到化合物（Henon,H.;Anizon,F.;Kucharczyk,N.;Loynel,A.;Casara,P.;Pfeiffer,B.;Prudhomme,M.Synthesis,2006,(4),711-715和Henon,H.;Messaoudi,S.;Hugon,B.;Anizon,F.;Pfeiffer,B.;Prudhomme,M.Tetrahedron,2005,61(23):5599-5614）；方法三为吲哚-3-丁二酸在尿素作用下环合得到化合物（Perron,Y.G.;Minor,W.F.;Bierwagen,M.E.;Ridlon,S.A.;Pindell,M.H.J.Med.Chem.,1966,9(1):136-140和Perron,Y.G.;Minor,W.F.J.Org.Chem.,1959,24,1165-1167）。在上述三种合成方法中，第一种合成方法3,4-二溴马来酰亚胺需制备；第二种方法吲哚与马来酰亚胺在冰乙酸回流24小时，反应时间长，副产物多，产物需经柱层析分离；第三种方法吲哚丁二酸需由吲哚-3-甲醛与氰乙酸乙酯等反应制备，路线较长。

综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和反应条件要求苛刻等缺点，在大规模生产中成本相对较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种吲哚-3-琥珀酰亚胺的制备方法，该方法缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法同样收率较高，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

本发明的一种吲哚-3-琥珀酰亚胺的制备方法，包括：

（1）将吲哚、马来酰亚胺和路易斯酸按摩尔比1.0:1.0~1:5:0.2~1.0加入反应溶剂中，室温~100℃下回流反应5~24小时，得到黄白色溶液；

（2）蒸去溶剂，加水搅拌，抽滤，将所得固体用乙醇重结晶得吲哚-3-琥珀酰亚胺。

所述步骤（1）中的路易斯酸为三氯化铁、溴化锌、氯化锌、氯化铋或四氯化锆。

所述步骤（1）中的反应溶剂为1,2-二氯乙烷或氯仿。

所述步骤（1）中的吲哚与反应溶剂的重量体积比为1克:1毫升~100毫升。

所述步骤（2）中的搅拌时间为10~60分钟。

所述步骤（2）中的乙醇的体积百分比浓度为95％。

本发明具体的制备反应式如下：

吲哚-3-琥珀酰亚胺的结构式：

熔点：193~195℃；

性状：黄白色固体；