[发明专利]二步水解法水解α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈制备甲基多巴

说明书

  

技术领域

本发明技术领域属于化学合成药物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同] 或合成手性药物L-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同]中的关键步骤之一：腈基水解和脱甲基水解反应。即α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈或L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈经腈基水解和脱甲基水解制备甲基多巴或L-甲基多巴的化学反应。 

  

背景技术

L-甲基多巴是生物体内儿茶酚胺类激素，为脱羧酶抑制剂[SLETA INGER M, CHEMERDA J M,W BOLL INGER F. Potent decarboxylase inhibitors. analogs of methyldopa [ J ]. J Med Chem, 1963, 6 (2) : 1012103.],具有抗高血压作用,临床上用以治疗高血压[XU J M, ZHENG H J. Clinical application and evaluation of methyldopa[ J ]. Chin J New Drugs Clin Rem (中国新药与临床杂志) , 1990, 9 (6) : 367-369.]。L-甲基多巴也是治疗帕金森氏病的主要药物之一[Bronstein, J. M.， Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease, Archives of Neurology, (1999).56,1064-1069.]。 

合成甲基多巴或L-甲基多巴，常用以藜芦酮（3，4-二甲氧基苯丙酮，下同）为主要原料的氨基丙腈法合成路线。以藜芦酮为原料，与氰化钠和氯化铵等反应后制备得到DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐），经DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（或盐酸盐）的腈基水解和脱甲基水解后得到甲基多巴。 

DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)经拆分后，得到L-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)[拆分的另一对映体D-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)经消旋后再重复利用]， L-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或盐酸盐)经腈基水解和脱甲基水解后得到L-甲基多巴。上述以藜芦酮(3，4-二甲氧基苯丙酮，下同)为主要原料的合成路线亦称藜芦酮法(也有文献称藜芦醛法，合成路线见下式)。 

  

现有合成甲基多巴或L-甲基多巴的不同合成路线中，经腈基水解和脱甲基水解制备甲基多巴或L-甲基多巴时，几乎都是用氢溴酸（HBr含量48%，质量/体积比）或浓盐酸（HCl含量37%，质量/体积比）来腈基水解和脱甲基水解。例如美国专利（US2868818）报道用浓盐酸（HCl含量36%，质量/体积比）100℃18小时只能将α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈水解和脱甲基成α-甲基-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-α-氨基丙酸。若进一步脱甲基成α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸（甲基多巴）需继续用浓盐酸（HCL含量36%，质量/体积比）在150℃水解脱甲基2-4小时，得深色的产物（文献未报道产量和纯度）。文献还报道可用氢溴酸（HBr含量48%，质量/体积比），在125℃回流水解和脱甲基55小时，得到α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸（甲基多巴）。Cervinka等人（Cs．270969，27．Feb．1991）用氢溴酸（HBr含量48%，质量/体积比）在经过70℃1.5小时，100℃24小时，分段和长时间加热的方法进行水解和脱甲基得到L-甲基多巴。日本专利（特开昭61-275253）分段使用浓盐酸（HCl含量36%，质量/体积比）和氢溴酸（HBr含量47%，质量/体积比），在经过105～109℃35小时，进行L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈盐酸盐（与浓盐酸质量比为1：7.5；与氢溴酸质量比为1：1.9）水解和脱甲基得到L-甲基多巴。吴范宏等人（广州化工，2008年36卷第2期，p44）使用浓盐酸（HCl含量35%，质量/体积比）进行L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈盐酸盐（与浓盐酸质量比为1：6）腈基水解和脱甲基水解后得到L-甲基多巴。