[发明专利]一种含有唾液酸片段的脂质衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有唾液酸片段的脂质衍生物，其制备方法以及应用，尤其是用于微粒制剂的制备和修饰。

背景技术

在药物传递系统（Drug Delivery System，DDS）的发展历史中，药物分子及载体的聚合物修饰可以增加药物制剂放置稳定性、降低药物分子的体内降解、改变药物的体内药动学行为从而提高药物治疗效率。其中又以载体及药物分子的PEG化（PEGylated，又称为聚乙二醇化）技术最具开发潜力和实用价值。长期以来，世界各国政府都投入大量人财物力，进行诸如PEG化小分子药物、PEG化大分子药物、PEG化脂质体、PEG化纳米粒、PEG化乳剂、PEG化胶束、PEG化树枝状载体和PEG化聚合物等方面的研究；PEG化技术在肿瘤靶向、肝脏靶向、心脏靶向、肾脏靶向、脑靶向、骨靶向、细胞核靶向及线粒体靶向等研究中也得到广泛的应用；各种功能化载体的构建、基因转染、RNA干扰治疗等21世纪热点领域的主攻方向中同样也都有PEG化技术的身影。以“PEGylated”为关键词，在PubMed上检索1990年~2011年的文献，可得到6263篇相关文章，从1990年的1篇增加至2011年的1182篇，其趋势变化如图。PEG化技术所取得的不俗成绩和勃勃生机使科学家们乐观地认为它能够解决DDS所面临的从制剂学领域到生物学领域的一系列问题。

涉及PEG化技术的研究文献(1990~2011)

诚然，PEG化技术能够显著降低蛋白多肽类物质的免疫原性，显著延长载体循环时间，并实现药物的靶向治疗，但PEG化药物/载体的免疫学问题从未被科学家所忽视。早在1964年，Khomyakov等就对PEG用于体内给药的安全性提出过质疑（Khomyakov K, Virnik A, Rogovin Z. The prolongation of the action of pharmaceutical preparations by mixing or combining them with polymers[J]. Russian Chemical Reviews, 1964,33: 462.），随着研究者对机体免疫系统与DDS间相互作用的不断了解，以及多种PEG化制剂进入临床应用，PEG化技术在药物治疗安全性和有效性方面所显现的问题日趋严重。最近有文报道，约1/3使用PEG化门冬酰氨酶（PEG-Asparaginase，商品名Oncaspar^?）的患者出现了免疫反应（Armstrong JK, Hempel G, Koling S, et al. Antibody against poly (ethylene glycol) adversely affects PEG‐asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia patients[J]. Cancer, 2007,110(1): 103-111.）；PEG化尿酸酶(Pegloticase，商品名Krystexxa^?)则由于抗-PEG抗体的产生导致58%的患者不能得到治疗（Garay R, Labaune J. Immunogenicity of Polyethylene Glycol (PEG)[J]. The Open Conference Proceedings Journal, 2011,(2): 104-107.）。此类问题的出现不仅给临床治疗带来巨大风险，同时也导致社会资源的极大浪费。对于PEG化脂质体、PEG化胶束、PEG化纳米粒等PEG化载体而言，同样会在首次注射时诱导机体产生抗体，使得第二次注射的PEG化载体快速从血液中清除，并大量聚集于肝脾，该现象被称为“加速血液清除（Accelerated Blood Clearance，ABC）”（佘振南, 翟文君, 邓意辉. “加速血液清除”现象中的免疫机制分析[J]. 沈阳药科大学学报, 2011,28(9): 760-768.）。本课题组的研究表明，PEG化乳剂和PEG化固体脂质纳米粒的重复注射均可导致小鼠、大鼠和比格犬产生强烈的ABC现象（国家自然科学基金资助项目No. 81072602），其中比格犬在出现ABC现象时往往伴随有严重的类似过敏的反应，如呕吐、腹泻、面部严重水肿等，部分比格犬甚至因此死亡。我们的研究还证明，在低剂量注射时，PEG化阿霉素脂质体、PEG化表阿霉素脂质体和PEG化拓扑替康脂质体均会导致强烈的ABC现象，这给PEG化制剂的连续低剂量注射治疗方案敲响了警钟。ABC现象的产生不仅导致各种PEG化载体的治疗价值极大降低，甚至由于强烈的免疫反应而引起用药对象死亡（Semple SC, Harasym TO, Clow KA, et al. Immunogenicity and rapid blood clearance of liposomes containing polyethylene glycol-lipid conjugates and nucleic acid[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2005,312(3): 1020.）。另外，PEG在体内难以降解，会在溶酶体内蓄积并导致毒性反应，少量PEG在体内氧化后产生的过氧化物及副产物亦对人体有害（Caliceti P, Veronese FM. Pharmacokinetic and biodistribution properties of poly (ethylene glycol)-protein conjugates[J]. Advanced drug delivery reviews, 2003,55(10): 1261-1277.）。当患者大剂量使用PEG化制剂时，如正在研究的血红蛋白脂质体（人造血液，含有DSPE-PEG₂₀₀₀），这类问题可能带来极为严重的后果。相似的现象还可以在Poloxamine-908 包衣的聚苯乙烯纳米球重复注射时观察到（Moghimi SM, Gray T. A single dose of intravenously injected poloxamine-coated long-circulating particles triggers macrophage clearance of subsequent doses in rats[J]. Clin Sci, 1997,93(4): 371-379.）。