[发明专利]吖啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物合成技术领域，具体涉及一种吖啶类衍生物及其制备方法和在制备新型抗肿瘤药物以及能够逆转耐药的抗肿瘤药物的应用。

背景技术

目前，癌症已经成为威胁人类健康的慢性疾病之一，具有发病率高、病死率高、复发率高及治疗困难等特点。化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一, 然而肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药(MDR)是肿瘤治疗的主要障碍。目前研究较多的是由P-糖蛋白介导的多药耐药机制。相关研究表明，吖啶类衍生物是一种高效的P-糖蛋白抑制剂，从而能够很好的逆转肿瘤细胞的耐药性。一般而言，该类吖啶类化合物通常具有较低的细胞毒性，本身是P-糖蛋白作用的底物，它们与抗肿瘤药物联合应用时能够发挥显著的抗肿瘤增效作用，是一类抗肿瘤药物的增效剂。

本发明以吖啶环为母体化合物，根据药物的电子等排原理进行结构修饰，设计、合成一种新型吖啶类衍生物，其对肿瘤细胞以及耐药肿瘤细胞均具有较强的生长抑制作用，可用于开发新型抗肿瘤药物，尤其是能够逆转耐药的抗肿瘤药物。目前尚未见有该类吖啶衍生物的相关报道。

发明内容

本发明目的在于提供一种新型的吖啶衍生物、制备方法及其在制备靶向性抗肿瘤药物方面的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种吖啶衍生物，其结构式如下：

，其中，

；

。

所述的吖啶衍生物，优选为以下几种结构：

当R₁=H、R₂=OCH₃时，。

当R₁=OCH₃、R₂=OCH₃时，。

当R₁=OCH₃、R₃=OCH₃时，。

所述吖啶衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

所述吖啶衍生物在制备能够逆转耐药的抗肿瘤药物方面的应用。

所述吖啶衍生物的制备方法，可参考以下步骤：

（1）以邻氯苯甲酸和苯胺类化合物为原料，合成化合物c；

（2）以2-甲氧基-4硝基苯胺为原料，分别与氯乙酰氯或环氧氯丙烷反应，得到化合物e或i；

（3）化合物e或i溶于无水乙醇中，加入三乙胺或者碳酸钾，再加入短链胺类化合物加热回流，得到化合物f或j；

（4）化合物f或者j加入到氯化亚锡的浓盐酸溶液中，或者钯碳加氢催化，将硝基还原成氨基，生成化合物g或k；

（5）将化合物c溶于三氯甲烷中，在冰浴中加入浓盐酸后，慢慢加入g或者k，得到最终目标化合物h或l。具体合成路线参考如下。

  体外癌细胞抑制实验表明，本发明所述吖啶衍生物对肿瘤细胞如K562/ADM和K562细胞均有显著的生长抑制作用；尤其是对耐药肿瘤细胞株K562/ADM细胞的抑制作用明显强于正常肿瘤细胞K562细胞。因此本发明吖啶类衍生物可用于制备新型抗肿瘤药物，尤其是能够逆转耐药的抗肿瘤药物。此外，本发明吖啶类衍生物的制备方法具有操作简便、条件温和、反应收率相对较高等特点。

具体实施方式

以下以通过优选实施例对本发明工艺作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

仪器与主要化学试剂

Bruker AV-400型核磁共振仪（德国）；Vario EL Ⅲ 型元素分析仪（德国）； Esquire 3000型LC-MS质谱仪（德国）；WFH-204B型手提式紫外灯。

实施例1 制备R₁为OCH₃、R₂为OCH₃、R₃为时对应的吖啶衍生物