[发明专利]用于抗肿瘤药物的间硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药

权利要求书

1.用于抗肿瘤药物的间硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药，其化学名称为：(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-(3-硝基芳甲氧基)-1H-吡喃并[3'，4'：6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，

化学结构式为：

             

在上述结构中，Y可以在苯环的2或4或5或6位置上取代，也可以是这些位置上的相同或者不同的Y双取代；Y可以是如氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲巯基等；Y也可以是氰基、酰胺基、甲酰基、甲酯基、三氟甲基、甲磺酰基和硝基等；Y还可以是0-6个亚甲基联接的二甲胺基、哌啶基、N’-甲基哌嗪基、吡啶基(侧链位置可以是2、3、4)；R为C1-C6脂肪集团或芳香集团。

2.如权利要求1所述的间硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药，其特征在于利用间硝基芳甲基化方式对SN-38进行分子结构修饰；具体是利用间硝基芳甲醇作为修饰剂，在Mitsunobu反应条件下，与SN-38进行成醚反应，将SN-38上的羟基保护起来，制成毒性小的间硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药——间硝基芳甲基SN-38。

3.如权利要求1或2所述的间硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于首先将SN-38，间硝基芳甲醇和三苯基膦溶解于适当的溶剂当中，再加入三苯基膦作为氧的受体，然后缓慢滴加偶氮试剂，在室温下搅拌反应，反应结束后，分出有机相，分离、纯化，制得间硝基芳甲基SN-38。

4.如权利要求3所述的间硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于所使用的间硝基芳甲醇与SN-38的摩尔比为1.0-2.0；偶氮试剂选用偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶或/和双(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯；溶剂选用四氢呋喃、甲苯、乙腈或/和1，4-二氧六环。

5.如权利要求1或2所述的间硝基苄氧基喜树碱缺氧激活前药，其特征在于利用间硝基苄醇作为修饰剂，与SN-38进行成醚反应制成，其化学名称为：(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-(3-硝基苄氧基)-1H-吡喃并[3'，4'：6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，简称间硝基苄基SN-38；其化学结构式如下：

                                             。

6.如权利要求5所述的间硝基苄氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于间硝基苄基与SN-38的成醚反应中，使用的溶剂、试剂品种、用量及工艺条件如下：

间硝基苄醇用量为1.2-2摩尔，活性试剂为偶氮二甲酸二乙酯作，用量为1.2-1.8摩尔，氧的受体为三苯基膦，用量为1.2-1.8摩尔，溶剂为四氢呋喃，用量为10 ml/g SN-38，反应温度为室温，时间2-5小时。

7.如权利要求5所述的间硝基苄氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于间硝基苄基与SN-38的成醚反应中，使用的溶剂、试剂品种、用量及工艺条件如下：

间硝基苄醇用量为1.5摩尔，偶氮二甲酸二乙酯用量为1.6摩尔，三苯基膦用量为1.4摩尔，四氢呋喃用量为10 ml/g SN-38，反应温度为室温，时间为3小时。

8.如权利要求5所述的间硝基苄氧基喜树碱缺氧激活前药的制备方法，其特征在于具体步骤和工艺条件如下： 

将 2.30克间硝基苄醇（3-硝基苄醇）和3.92克SN-38溶于40毫升四氢呋喃中，室温下加入3.67克三苯基膦，冷却至0℃，滴加2.78克偶氮二甲酸二乙酯加完后升至室温，搅拌3小时后，加入200毫升二氯甲烷和200毫升水，分出有机相，水层用200毫升二氯甲烷萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所到粗产品经柱层析分离，得到黄色固体间硝基苄基产品。