[发明专利]羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域。具体而言，本发明涉及羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物及其制备方法，以及其作为β-分泌酶抑制剂，在制备用于预防、延缓或治疗由Aβ的沉积引发的疾病的药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，下文简称AD)，又称早老性痴呆，是常见于老年人群的一种慢性神经退行性疾病，其临床表现为进行性加重的智能障碍、记忆力减退、精神行为异常等。它严重威胁着老年人的健康，尤其是当今社会逐渐老龄化，这一情况越加严峻，引起了人们的普遍关注。

目前乙酰胆碱酯酶抑制剂仍然是临床治疗AD的主要药物，虽然可以逆转胆碱功能损伤导致的学习、记忆缺陷，使部分病人症状减轻，但并不能从根本上改变疾病状态(Barril,X.etal Mini Rev.Med.Chem.2001,1,255)。

近年来的研究表明，大脑中的β淀粉样蛋白(β-amyloidpeptide，下文简称Aβ)的产生和聚集被认为是导致该疾病产生的一个重要因素。Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，下文简称APP)水解产生的约4kD的多肽，其末端11-15个氨基酸位于APP的跨膜区。主要有三种分泌酶参与了对APP的水解过程，分别称为α、β和γ-分泌酶。α-分泌酶的酶切位点位于Aβ序列内，作用于APP后产生可溶的α-APP片段和C83肽，C83肽可继续被γ-分泌酶水解生成P3肽，不产生Aβ。而β-分泌酶的酶切位点位于AβN端第一个氨基酸，作用于APP后产生β-APP和C99肽，C99肽再经γ-分泌酶作用产生Aβ。由此可见，β-分泌酶是Aβ形成过程中非常关键的限速酶。而且敲除β-分泌酶基因的小鼠显示完全没有Aβ的生成同时无明显的神经和其它生理功能方面的障碍，因此β-分泌酶被认为是治疗AD安全而且有效的新靶点(D.J.Selkoe Science.2002,297,353-356.)。并且，β-分泌酶的抑制剂比γ-分泌酶抑制剂更安全，但小分子的β分泌酶抑制剂的合成难度远高于γ-分泌酶抑制剂。

发明内容

发明目的

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明人设计并合成了一系列β-分泌酶抑制剂，以期达到治疗AD的目的。

因此，本发明的一个目的是提供一种羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供该类化合物在制备作为β-分泌酶抑制剂的药物中的用途。

本发明的又一个目的是提供包含上述羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供一种预防、延缓或治疗由Aβ的沉积引发的疾病的方法。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了如下述通式I表示的羟乙基吡唑类化合物或氨乙基吡唑类化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Z为OH或NH₂；

其中，A为卤素；X为NH或O；Y为羰基；R₇为H、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；

R₂为H、C₁-C₄直链烷基、C₃-C₆支链烷基或硝基；其中，R₈和R₉相同或不同，各自独立地为H、C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或C₃-C₆环烷基；

R₃为取代或未取代的苯基，其中，所述取代基为C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基或卤素；