[发明专利]一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法

说明书

技术领域

本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法。 

背景技术

头孢呋辛酸（Cefuroxime acid）的化学名为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式为C₁₆H₁₆N₄O₈S,分子量为424.39，CAS号：55268-75-2，其化学结构式如下所示。 

头孢呋辛酸是生产第二代抗生素头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的中间体。头孢呋辛类抗生素属于广谱抗生素，对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有明显的抗菌活性，可用于治疗由敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染。 

现在头孢呋辛酸的生产主要是以7-氨基头孢烷酸为起始原料，有两种合成路线，具体合成路线在专利CN201010285976.X、CN201110030084.X中有详细介绍。此外，头孢呋辛酸也可以由不合格的头孢呋辛钠返制得到，但此种工艺路线对于提高头孢呋辛酸的稳定性并没有改善，仍旧不能解决头孢呋辛酸保存过程中的变色问题，故此工艺路线一般不以制备头孢呋辛酸为目的，而是对返制得到的头孢呋辛酸溶液直接用于合成头孢呋辛钠。专利US6235896B1是以头孢呋辛酯为原料，在以四氢呋喃的混合溶剂中，通过加入醇盐使头孢呋辛酯分解，加酸降温得到头孢呋辛酸，按照该专利方法制备的产品其X射线粉末衍射特征峰如图1所示。 

头孢呋辛酸在保存过程中极易颜色加深，专利CN200910036828.1指出头孢呋辛酸在真空和5℃的条件下放置30天后变色明显。头孢呋辛酸其色级及稳定性对于头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的质量有很大影响。针对头孢呋辛酸的稳定性问题，研究人员主要通过优化生产工艺、制备相关溶剂化物来进行解决。专利CN201010101490.6就是通过优化头孢呋辛酸的生产工艺来制备高纯头孢呋辛酸，其结晶过程所选用的溶剂体系是以四氢呋喃为主的混合溶剂，其溶剂的毒性较高，对生产安全标准要求较高。专利CN200610082543.8则是通过制备头孢呋辛酸 的乙腈溶剂化物来提高头孢呋辛酸的稳定性，采用大量乙腈稀释含有头孢呋辛酸的有机溶剂混合物溶液来制备头孢呋辛酸的乙腈溶剂化物，其所述溶剂混合物至少含有乙酸乙酯和二氯甲烷两种溶剂中的一种。由于乙腈的回收对设备的要求较高，而此制备过程对于乙腈的需求量又很高，其生产成本相对较高。 

头孢呋辛酸产品普遍存在晶形差，外观无光泽，粒度小且聚结严重，生产过程中造成过滤、干燥困难，人工劳动强度大。此外，目前头孢呋辛酸及其溶剂化物生产过程中所采用的溶剂毒性较大，且成本较高。 

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法。 

本发明提供的头孢呋辛酸结晶产品的新晶型用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=8.06，9.96，10.44，11.84，12.82，16.34，19.02，20.02，21.86，23.22，25.46，25.98，33.12，34.24和36.40度处有特征峰，如图2所示。 

本发明提供的头孢呋辛酸结晶产品的新晶型其红外吸收光谱在3396.02,3296.58,3198.12,3055.02,2905.10,1977.83,1772.81,1536.88cm^-1有特征峰，其红外吸收特征光谱如图3所示。 

本发明头孢呋辛酸晶型的结晶制备方法如下： 

将头孢呋辛类原料加入乙腈混合溶剂中，溶液浓度为0.1g/ml～0.2g/ml，在25～35°C下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟后过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入盐酸溶液调节溶液pH至3～4，然后降温至10～15℃，加入头孢呋辛酸晶种，养晶1～2h；加入溶析剂水，继续降温至0～5℃，养晶1～3h；然后进行过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，将产品进行干燥，得到头孢呋辛酸结晶产品。 

所述的头孢呋辛类原料为含有头孢呋辛钠、头孢呋辛酸的一种或二种的混合物，其中混合物原料中头孢呋辛钠：头孢呋辛酸（摩尔比）=1～5:1。 

所述的乙腈混合溶剂为乙腈和水、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或几种的混合溶剂，其中乙腈在混合溶剂中的体积分数为10%～25%。