[发明专利]医用溶液，其制备方法及用途

说明书

本申请是申请日为2005年10月14日，申请号为200580021378.8，发明题目为“医用溶液，其制备方法及用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及医用溶液、其生产方法及其应用。本发明特别涉及透析用医用溶液。

发明背景

透析是肾功能衰竭患者的指定治疗手段。通过转移至体外流体或用体外流体取代血浆液体而从血液中除去废物。使用相关透析流体的各种透析技术可能有差别，根据患者类型的不同使用它们。在患有长期肾机能不全的患者的情况下，所用的透析技术通常为每周几次(2-3次)持续几小时(3-5小时)的间歇疗法。使用称作血液透析的这项技术通过经半透膜扩散而从血液中除去废物，特别是尿素、盐和其它小分子。另一种透析形式为腹膜透析。与血液通过体外透析装置(人工肾)中的透析流体的血液透析相反，在腹膜透析的情况下，将透析流体导入患者腹腔(腹膜)，其中腹膜起半透膜的作用。

在患有急性肾功能不全的患者的情况下，持续几周的全天内连续治疗，即持续肾补偿疗法(CRRT)为指定的治疗手段。非血液透析的技术，特别是血液过滤用于该治疗方法。在血液过滤的情况下，通过经高度可透性膜的对流从血液中除去废物。按照这种方式，除去了大量上述废物并且也除去了大量分子。此外，在血液过滤的情况下，从血流中除去每小时1-5升的可变量的液体量。与血液透析相反，在血液过滤的情况中，要求替换流体必须大量返回到患者体内。可选地，可以使用透析与过滤的组合。这称作血液透析过滤。具体类型的血液透析过滤为连续的静脉-静脉的血液透析过滤，缩写为CVVHDF。

在某些情况中，在接受每周定期三次血液透析治疗和更频繁地在进行CRRT的患者中可以出现低磷血症的情况。在第一种情况中，主要是因磷酸盐结合剂摄入过量、非肠道营养物中磷酸盐给予不充分和通过透析持续除去磷所致。在第二种情况中，主要是开始就从具有正常肾功能和由此的正常血清磷水平的患者中有效除去磷的结果。

主要通过口服和静脉内途经，例如通过摄入富含磷的食物、口服磷制剂或通过静脉内给予钠(或钾)的磷酸盐来预防和治疗低磷血症。然而，通过口服和静脉内途经给予磷必须以极大的谨慎方式进行，因为不能确定总磷缺乏的精确等级，难以决定需要对患者给予的磷的确切量。如果给予的磷过多，那么就可能发生高磷血症，对患者而言具有严重的后果，例如低钙血症、转移性钙化和低血压，而如果给予的磷过少，那么就无法校正低磷血症。

含有钙离子和磷酸盐的溶液用于总非肠道营养物(TPN)。将TPN溶液包装在多室袋中，在第一室内为脂类，而氨基酸和磷酸盐，以及除钙外的大部分电解质在第二室内，并且第三室中含有钙和葡萄糖。与本发明方法相比的主要差别在于最终备用溶液的pH远低于根据本发明的溶液中的pH。TPN溶液通常具有5.2-6的pH。

在US 6,743,191中，披露了替代输注流体，该输注流体中包括0.2-1.0mM磷酸二氢盐离子，优选0.5-0.9mM，和1.6-2.6mM，优选1.9-2.4钙离子。可以通过将盐溶于水便利地制备该公开说明书中的替代输注流体，其溶解量能够达到所需浓度，该浓度属于本领域技术人员的专业范围。在制备过程中，需要维持无菌环境。

在US 6,017,942中，披露了用于治疗患有慢性肾衰竭的患者的静脉内溶液，该溶液包括约0-20mM磷酸盐和约0-10mM钙等。将该溶液每天给予1-3次。

当将磷导入方法时出现的问题在于形成沉淀的各种磷酸钙，并且如果流体接触最终的加热灭菌，那么沉淀的风险会进一步增加。磷酸钙的溶解度分别取决于钙和磷酸盐的浓度并且进一步取决于存在的其它电解质、温度和pH。如果在TPN溶液中，那么只要pH约为5.2-6，就不会有沉淀的风险，但在具有等于约7-7.6的生理pH的pH值的生理溶液中，沉淀的风险会提高。因此，不仅在灭菌和贮存过程中需要控制pH，而且在混合和备用的溶液中也需要控制pH。问题还在于这些流体中的许多应在长期贮存，高达2年内保持稳定。

在上述提到的参考文献之一中，通过使用于溶液的组合物作为粉末，直到应用时为止，在给药前将其溶于流体而解决了这一问题。然而，尽管试图维持根据欧洲药典的无菌性以避免患者感染的风险，但是这并非是维持无菌性的最佳方式。如果包装破裂，例如通过将溶液成分注入具有溶液的袋中而接触空气，那么这种溶液就不再是灭菌溶液。而是无病原菌溶液，也不能照此将无病原菌溶液给患者输注。

最佳的方式是将溶液在包装中进行最终灭菌，以便确保该溶液尽可能无菌并且在混合成备用溶液过程中也保持在这种无菌环境中，而无需打开袋使其中的内含物被污染。

发明概述