[发明专利]丁苯酞滴鼻剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物滴鼻剂及其制备方法，具体是指一种丁苯酞滴鼻剂及其制备方法。

背景技术

丁苯酞（3-n-butylpHthalide，简称NBP），全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞（l-3-n-butylpHthalide）和右旋丁苯酞（d-3-n-butylpHthalide）。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。

临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对血管神经性头痛、高血压、动脉硬化引起的慢性头痛、卒中头闷头痛等脑血管疾病的症状也有良好的预防和治疗作用，后期开发的左旋丁苯酞也有类似医疗作用。

目前，丁苯酞的上市产品有软胶囊和注射液两个剂型，其中软胶囊剂为口服制剂，虽然该剂型可掩盖药物的特殊香味，但不能达到快速释药、迅速达到治疗效果的目的；其中注射液采用环糊精包合技术，虽然解决了软胶囊剂不能快速释药的问题，但由于体积大，只能进行静脉注射或滴注，仍不能很好的满足临床用药需求。

一方面，脑卒中治疗的最佳时间是在发病6小时之内，因为脑组织对缺血缺氧非常敏感，超过一定时间就会造成永久性的不可逆损伤；另一方面，脑卒中患者的临床表现多伴有吞咽困难，因此医患迫切需要一种快速起效、体积小、使用方便的药物制剂，尤其是用于临床急救。

因为丁苯酞的理化性质导致其难于制剂，现有技术中已公开的丁苯酞的液体制剂研究情况如下：

中国专利02123000.5，发明名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”，公开了用环糊精或环糊精衍生物包合丁苯酞来提高丁苯酞水溶性，二者的分子摩尔比为1:1-10的技术方案。

中国专利200310119336.1，发明名称为“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”，公开了将丁苯酞用植物油作为稀释剂制成软胶囊内容物，二者的重量比为1:0-10的技术方案。

中国专利200410075068.2，发明名称为“丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用”，公开了由于丁苯酞和乳化剂构成的丁苯酞自乳化体系，丁苯酞的重量百分比为1%-65%，乳化剂的重量百分比为1%-65%，，以及进一步加入赋形剂后制得的各种自乳化释药体系的依托剂型的技术方案。

中国专利200510136358.8，发明名称为“丁苯酞滴丸及其制备方法”，公开了处方为丁苯酞：基质：分散剂：包衣材料=5-30%：60-85%：2-15%：1-4%的丁苯酞滴丸技术方案。

中国专利200510102355.2，发明名称为“丁苯酞静脉乳剂及其应用”，公开了处方为：丁苯酞或其衍生物有效成分0.01-50%；辅料50%-99.99%，其中辅料包含油相0-50%、水相50-98%、乳化剂0.01-50%、稳定剂0-50%、渗透压调节剂0-10%的技术方案。

中国专利200610081440.x, 发明名称为“注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法”，公开了含有丁苯酞，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括非水溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的技术方案。

中国专利200610012342.0, 发明名称为“含n-丁基苯酞的注射乳剂药物及其制备方法”，公开了n-丁基苯酞：油：表面活性剂：等渗调节剂：水=1:1-100:1-5-：1-20:50-700的技术方案。

中国专利201110111024.0，发明名称为“一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法”，公开了油相（含丁苯酞）1-5份、乳化剂1-5份、助乳化剂0.1-1份、纯化水1.5-15份、透皮促进剂0.003-0.5份的技术方案。