[发明专利]喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成

说明书

本申请是申请号为“200680008010.3”，发明名称为“喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本申请公开制备用作凝血酶受体拮抗剂的喜巴辛(himbacine)类似物的新方法。本方法部分地基于手性硝基中心的碱促进的动态差向异构作用的采用。本文所公开的发明涉及对应于下列临时专利申请：系列号60/643,932；系列号60/643,927；和，系列号60/644,428的同时待审的专利申请中所公开的那些，所有4个申请已经在同一天递交。

发明背景

已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性并已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞这类细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可用于血栓、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及其中凝血酶和其受体起病理作用的其它疾病的治疗。参见，例如，美国6,063,847，其公开通过引用结合到本文中。

一种凝血酶受体拮抗剂是下式化合物：

该化合物是经口服可生物利用的衍生自喜巴辛的凝血酶受体拮抗剂。化合物11可自化合物1合成：

其中R₅和R₆各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基和杂芳基。

类似喜巴辛类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开于美国专利号6,063,847和美国公布号2003/0216437，使用凝血酶受体拮抗剂的方法公开于美国公布号2004/0192753，特定喜巴辛类似物的硫酸氢盐的合成公开于美国公布号2004/0176418，这些公开通过引用结合到本文中。本申请提供由化合物1制备化合物11的新方法，该方法提供改进的得率并去除对手性中间体的需求。

发明概述

本发明的一个方面提供化合物1的制备方法：

所述方法包括下列步骤：

(a)在升高的温度下，在第一种溶剂中环化化合物2

其中R₅和R₆各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基，或者R₅和R₆与它们所连接的氮原子一起，形成含有1-4个杂原子的3-6元杂环化合物，生成外型异构体的第一种混合物

所述异构体具有反式-[5，6]-环交点(ring-junction)和内型异构体：

(b)通过用第一种碱处理所述第一种混合物，使在化合物29中的所述反式-[5，6]-环交点差向异构化，生成含有化合物30的顺式-[5，6]-环交点-硝基-α异构体和顺式-[5，6]-环交点-硝基-β异构体的第二种混合物：

(c)用第二种溶剂处理所述第二种混合物，使化合物30的所述α-异构体沉淀生成化合物1。

在另一个实施方案中，以上方法还包括用第二种碱处理所述第二种混合物的步骤，引起所述第二种混合物的动态拆分，其中所述化合物30的β-异构体被转化为化合物30的α-异构体，化合物30的α-异构体被沉淀生成化合物1。

在另一个实施方案中，所述第一种溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它们中的两种或更多种的混合物。

在另一个实施方案中，所述温度介于约70-约190℃，优选介于约80-约170℃，更优选介于约100-约160℃，甚至更优选介于约120-约150℃之间。

在另一个实施方案中，所述第一种碱选自三乙胺、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯和它们中的两种或更多种的混合物。

在另一个实施方案中，所述第二种溶剂选自醇、醚、酮、酯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮和它们中的两种或更多种的混合物。

在另一个实施方案中，本发明提供化合物2的制备方法：

其中R₅和R₆各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基，或者R₅和R₆与它们所连接的氮原子一起，形成含有1-4个杂原子的3-6元杂环化合物，所述方法包括：