[发明专利]一种对羟基硫代苯甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种对羟基硫代苯甲酰胺的制备方法，属化工、医药技术领域。

技术背景

对羟基硫代苯甲酰胺是合成痛风治疗药非布索坦的关键起始原料，目前，其制备一般采用以下方法：对氰基苯酚在有机溶媒中，一定压力下通入硫化氢气体制得；或者用硫代乙酰胺作为硫源反应制得；或如专利文献WO2005012273所示，在水系中，对氰基苯酚在硫氢化钠的催化下，通入硫化氢气体反应，路线如下：

很显然，该方法存在硫化氢毒性损害等安全和污染隐患，且生产成本高。为了避免使用硫化氢气体带来的安全隐患，专利文献US20120078013公开了一种改进的制备方法，具体为，对氰基苯酚在有机溶剂(如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)和水的混合体系中，以硫氢化钠为硫源，在氯化铵的作用下制得对羟基硫代苯甲酰胺，其制备路线如下：

另外，专利文献US3700664还报道了采用硫代甲酰胺类似物的、与上述相类似的合成方法。但以上两改进的制备方法中使用了大量的有机溶媒，致使成本上升，而且溶剂回收困难。

鉴于此，我们设计发明了一种高效、环保的对羟基硫代苯甲酰胺的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术中对羟基硫代苯甲酰胺的制备方法污染大，收率低、质量差的问题，提供了一种无硫化氢污染、收率高、质量高的新式制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种对羟基硫代苯甲酰胺的制备方法，路线通式如下：

具体为：将水、对氰基苯酚、硫氢化钠、仲胺按配比混合均匀，再加入有机弱酸，反应结束后，过滤，将滤饼烘干即得对羟基硫代苯甲酰胺。

进一步地，对氰基苯酚∶硫氢化钠∶仲胺∶有机弱酸的用量摩尔比为1∶(1.0～5.0)∶(0.05～0.5)∶(1.0～5.0)。优选地，对氰基苯酚∶硫氢化钠的用量摩尔比为1∶(1.2～2.5)；对氰基苯酚∶仲胺的用量摩尔比为1∶(0.1～0.2)；对氰基苯酚∶有机弱酸的用量摩尔比为1∶(1.2～2.0)。

进一步地，有机弱酸指醋酸，丙酸，优选醋酸；反应温度为50～100℃，优选温度为80～90℃。

进一步地，以重量计，加入水量为对氰基苯酚的2～20倍，优选加入水量为对氰基苯酚的3～6倍。

综上，本发明具有以下优点：

1、本发明方法以硫氢化钠代替硫化氢气体作为硫源，以水位反应溶媒，存放安全，使用方便，同时，反应过程为常压反应，基本无硫化氢溢出，无恶臭等异味，操作安全性高，环保性好，可满足工业生产要求。

2、本发明方法产品摩尔收率高达94％以上，远高于WO2005012273方法的88.1％和US20120078013方法的76.6％。

3、本发明方法制备产品纯度(HPLC)达99.2％-99.6％，明显高于WO2005012273方法的98.67％和US20120078013方法的94.77％。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

250ml反应瓶中依次加入90ml水，3ml二乙胺，30g对氰基苯酚，20g硫氢化钠，加毕，慢慢升温到85℃左右，匀速缓慢滴加20ml冰醋酸，加完后继续搅拌反应2小时，点板监控对氰基苯酚原料点消失，反应完毕，降温到10℃左右，离心，所得固体用水泡洗两次，抽干后所得固体于60℃左右烘干，得37g淡黄色固体，摩尔收率95.9％。HPLC纯度99.56％(面积归一化法)，ESI：M+1(254)；M+Na(276)。

实施例2

250ml反应瓶中依次加入90ml水，5ml二甲胺(40％溶液)，30g对氰基苯酚，20g硫氢化钠，加毕，慢慢升温到85℃左右，匀速缓慢滴加20ml冰醋酸，加完后继续搅拌反应2小时，点板监控对氰基苯酚原料点消失，反应完毕，降温到10℃左右，离心，所得固体用水泡洗两次，抽干后所得固体于60℃左右烘干，得36.1g淡黄色固体，摩尔收率94.0％。HPLC纯度99.21％(面积归一化法)，ESI：M+1(254)；M+Na(276)。

实施例3