[发明专利]一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备和纯化达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法。 

背景技术

达比加群酯(II)是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。 

目前有不少文献与专利介绍了达比加群酯的合成，在这些合成路线中，大都将3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)作为合成达比加群酯的一个重要中间体。 

比如WO1998037075、CN100509799等使用游离态化合物(I)作为中间体来来制备化合物(II)。该方法可用下面的方案表示： 

而WO2008095928、WO2009111997、WO2010045900、WO2012004396等，描述了先将游离态的化合物(I)形成盐后，经结晶提纯后再进行后续反应。这些盐有氢溴酸盐、草酸盐和盐酸盐。该方法可用下面的方案表示： 

但是在研究中我们发现，现有技术存在着不少缺陷，如在完成化合物(III)和化合物(IV)的偶联反应形成缩合物后需要在大过量的醋酸溶剂中回流以得到化合物(I)。在如此剧烈的条件下，得到的化合物(I)不仅会包含较多的杂质，而且会形成化合物(I)的醋酸盐。必需通过直接柱层析或者将其解离后再柱层析的方法才能得到纯品，继续进行后续反应。 

其次，按照现有技术制备化合物(I)的酸式盐的操作非常烦琐，不仅需要先除去大量的醋酸，还需要对化合物(I)的粗品进行充分的洗涤再在新的溶剂中进行成盐。相应的酸式盐会从体系中析出，从而起到提纯作用。但是这样操作不仅费时费力，造成浪费，而且得到的化合物(I)的酸式盐的收率与纯度都不高，为了提高其纯度还需进行进一步的重结晶来提纯。 

比如WO2009111997介绍了制备化合物(I)的草酸盐的方法，但是收率只有70％，纯 度只有90.2％，而且必需经过重结晶后才能将纯度提高至97.8％，然而重结晶收率只有57.2％。 

又比如WO2012004396介绍了制备化合物(I)的盐酸盐的方法，但是操作烦琐，收率低。在大量醋酸下形成化合物(I)后需要先减压除去大量醋酸，而后再用大量的二氯甲烷和水进行洗涤，随后减压除去二氯甲烷得到的粗品，此时粗品纯度仅75％，再在大量的异丙醇中，通入氯化氢气体，得到的化合物(I)的盐酸盐粗品，收率只有74％，纯度只有97％。为了达到99％的纯度，必需再在乙醇中对粗产物进行重结晶提纯，导致总收率只有63％。 

而WO2008095928介绍了制备化合物(I)的氢溴酸盐的方法，但是整个操作相当烦琐。在乙酸丁酯中醋酸作用下高温反应形成化合物(I)后，先要降温至某个温度，而后加入大量的盐水溶液进行多次洗涤，然而由于分液困难需要有足够的时间以分离得到有机相。但由于水相中仍含有大量产物，故水相还需用乙酸丁酯充分洗涤。随后除去乙酸丁酯，加入异丙醇，再次降温至某个温度，加入氢溴酸溶液，再次降温最终使得化合物(I)的氢溴酸盐析出。但整个过程却无收率和纯度的信息。 

这一切都在很大程度上影响了达比加群酯(II)的工业化开发。 

发明内容

本发明的第一方面提供了一种高效制备达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包括如下步骤： 

(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)与缩合剂反应先形成混合物； 

(b)加入3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反应，蒸干得到缩合物； 

(c)加入有机溶剂稀释，分液得有机相； 

(d)在有机相中加入催化量的醋酸，反应完后，加入碱性水溶液洗涤，分液得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。 

反应式如下所示：