[发明专利]一种头孢西丁钠脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢西丁钠的新剂型，具体涉及一种头孢西丁钠的脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢西丁钠，其化学名称为：（6R，7S）-3-［（1-氨甲酰氧）甲基］-7-甲氧基-8-氧代-7-［2-（2-噻吩基）乙酰氨基］-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂，分子量449.43，结构式：

头孢西丁钠为β-内酰胺类抗生素，由美国默沙东公司开发，1974年上市。头孢西丁通过抑制细菌细胞壁合成而杀灭细菌，且由于其结构上的特点使其对细菌产生的β-内酰胺酶具有很高的抵抗性，抗菌作用和抗菌谱同第二代头孢菌素，但对厌氧菌特别是脆弱拟杆菌的作用更强，对β-内酰胺酶稳定。临床上用于腹膜炎和其他腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染（包括淋病），呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染。

头孢西丁钠的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是，供注射用的头孢西丁钠化合物的形式应可提供高生物利用度，以使头孢西丁进入血液的吸收达到最大化。

专利文献CN101780045A公开了一种注射用头孢西丁钠粉针制剂及其制备方法，其通过无菌原料头孢西丁钠直接分装制成；目前国内已有注射用头孢西丁钠的销售，其也是将头孢西丁钠进行简单分装。但是头孢西丁钠的无菌分装粉长期放置稳定性较差，含量下降，生物利用度低。

脂质体（liposomes）最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。

为了提高头孢西丁钠的生物利用度，增强其靶向性，本发明人对头孢西丁钠的脂质体注射剂进行研究，取得了预料不到的效果，克服现有的头孢西丁钠制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

发明内容

制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的赋形剂形成具有良好品质的头孢西丁钠脂质体是本发明首要解决的问题。

为了形成品质优良的头孢西丁钠脂质体注射剂，重要的是寻找能与头孢西丁钠良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的头孢西丁钠、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、泊洛沙姆188、海藻糖能制成品质优异的头孢西丁钠脂质体注射剂，其中，作为药物活性成分的头孢西丁钠的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的头孢西丁钠注射剂相比，本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

本发明中所述的头孢西丁脂质体注射剂，其单位剂量的头孢西丁钠的规格为0.5g、1.0g、2.0g。

一方面，本发明提供一种头孢西丁钠脂质体注射剂，其主要由以下重量份配比的成分制成：

优选地，根据本发明的头孢西丁钠脂质体注射剂主要由包括以下重量份配比的成分制成：

作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。本发明中，根据头孢西丁的特点，发现大豆磷脂酰丝氨酸特别适于作为基础磷脂成膜材料，首先大豆磷脂酰丝氨酸作为一种天然磷脂，其含量非常高，容易获得，价格低廉；其次，大豆磷脂酰丝氨酸的相变温度较高，易于形成稳定的脂质体膜。

当使用其他磷脂时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性和渗漏率等性质差。