[发明专利]一种（R）-比卡鲁胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体的是关于抗肿瘤药物(R)-比卡鲁胺（R-Bicalutamide）的合成工艺改进 

背景技术

目前，前列腺癌是男性第二大致死性恶性肿瘤，降低体内雄性激素的含量水平，是治疗前列腺癌的常用方法，其中比卡鲁胺是全世界应用最广泛的抗雄性激素药物，比卡鲁胺存在光学异构，其中(R)-比卡鲁胺的活性是(S)-比卡鲁胺活性的60倍；比卡鲁胺的两个对映体都在肝脏内代谢，(S)-比卡鲁胺比(R)-比卡鲁胺在肝脏内代谢要快得多，这就增加了肝脏的负担尤其是肝脏不好的患者，采用单一药物的摄入量将有利于减轻肝脏的负担和避免了一些其他的副作用. 

(R)-比卡鲁胺化学名为(2R)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰，其结构式如下：

消旋比卡鲁胺的文献报道（Howard Tucker J.Med.Chem.1988,31,954-959,Howard Tucker USP463605）其反应试如下：

(R)-比卡鲁胺的文献报道主要由（Leonid Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000,43,581-590）D-脯氨酸为起始原料进行的手性合成，其反应式如下：

该合成(R)-比卡鲁胺的路线中，在化合物7到8的制备过程中条件苛刻，溶剂必须要用DMA,而且副反应较多，后处理困难，需要通过柱层析进行纯化.

还有一些类似的如WO134563，WO0128990，WO9519770等也对(R)-比卡鲁胺进行了相关文献报道。基于以上报道对其进行工艺改进来制备(R)-比卡鲁胺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备工艺，该方法能减少环境污染，操作简单，处理方便，最终产品杂质少，适合工业化生产. 

本发明反应式如下：

本发明提供的技术方案总体有以下几个步骤：

（1）以(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料经酯化得到化合物R1：(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯

（2）化合物R1与对氟苯硫酚缩合得到R2

（3）R2进行氧化水解反应得到R3

（4）再与4-氰基-3-（三氟甲基）苯胺反应形成酰胺得到R-比卡鲁胺

以上制备(R)-比卡鲁胺的方法，操作步骤如下：

1、(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料经乙醇酯化得到化合物R1.

2、当量的R1溶于无水THF中，降温至-5~0oC，保持这个温度加入2倍量无水碳酸钾，慢慢滴加当量的对氟苯硫酚的THF溶液，加毕升至室温搅拌过夜，经后处理得到油状化合物R2.

3、R2溶于乙醇中，加入催化剂和过氧化氢进行氧化，氧化完毕直接向溶液中加入氢氧化钠水溶液水解，经后处理得到白色固体化合物R3.

4、当量的R3与0.95当量的4-氰基-3-（三氟甲基）苯胺和催化量的DMAP溶于THF中， 保持温度在-10~ -5℃，滴加氯化亚砜，加毕室温反应16~18h。后处理，乙醇重结晶得白色固体(R)-比卡鲁胺.

本发明优点：操作简单，后处理容易，没有特殊和难处理的试剂，对环境污染较少，产率较高适合于工业化的生产。

附图说明：

图1是发明专利的化学反应式图；图2是化合物R3核磁氢谱图；图3是R-比卡鲁胺核磁氢谱图。 

具体实施方式：

首先是原料的制备： 

1. (2R) -1- (2-甲基丙烯酰基) 四氢吡咯-2-羧酸

   D-脯氨酸（30 g，0.26mol），丙酮240 mL搅拌，加入6 mol/L NaOH 溶液200 mL降温至0-5℃，慢慢滴加2-甲基丙烯酰氯（17.2 g，0.4 mol），滴加过程中控制PH 13 以上，加毕室温反应3小时，减压蒸除丙酮用稀硫酸调PH≈2.加氯化钠至饱和，用乙酸乙酯（300mL*3次）萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸出大部分溶剂后冷却析晶，抽滤，烘干得到白色固体产物33 g，熔点：102-103oC，收率67.1%.

2. （3R）-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2,1-c] [1,4]-噁嗪-1,4-二酮