[发明专利]一种2-羧基-3-溴吡啶盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-羧基-3-溴吡啶盐酸盐的合成工艺，属医药、化工技术领域。

背景技术

2-羧基-3-溴吡啶盐酸盐是一种白色固体，是许多医药中间体重要的中间原料。

发明内容

本发明以易得的3-溴吡啶为原料，先将3-溴吡啶氮氧化后，再在三乙胺存在下与三甲基氰基硅反应得到2-氰基-3-溴吡啶和6-氰基-3-溴吡啶的混合物，再在浓盐酸里水解后析出白色固体即为2-羧基-3-溴吡啶盐酸盐。 

本发明所述2-羧基-3-溴吡啶盐酸盐的合成方法，是3-溴吡啶溶于醋酸中，加入30%的双氧水，加热到80度，搅拌8小时后冷却到室温，搅拌过夜，减压浓缩得到油状物，用固体碳酸钠中和后加氯仿搅拌后过滤，母液干燥后浓缩得到油直接用于下一步反应。上一步得到的油直接与三甲基氰基硅、三乙胺回流4小时后浓缩，用碳酸钠水溶液调碱后用二氯甲烷萃取，干燥浓缩后用柱层析纯化后得到2-氰基-3-溴吡啶和6-氰基-3-溴吡啶的混合物，该混合物用浓盐酸回流24小时后冷却到室温后静置过夜，过滤出所析出固体就为2-羧基-3-溴吡啶盐酸盐，三步总收率50%以上。

上述以3-溴吡啶，三甲基氰基硅，浓盐酸等为原料合成2-羧基-3-溴吡啶盐的酸盐化学反应及反应式如下：

（1）3-溴吡啶溶于醋酸中，与30%的双氧水的反应方程式为：

（2）3-溴吡啶氮氧化物与三甲基氰基硅反应方程式为：

（3）2-氰基-3-溴吡啶和6-氰基-3-溴吡啶的混合物与浓盐酸反应方程式为：

。

具体实施方式

实施例：

30%双氧水（41ml，0.404摩尔）加入到溶解了3-溴吡啶（32克，0.202摩尔）的醋酸（120毫升）中，加热到90°C搅拌8小时，冷却到室温后搅拌过夜，减压蒸馏得到油状物，用固体碳酸钠调节到碱性，加入氯仿（100毫升）搅拌半小时后过滤，母液硫酸镁干燥过滤后减压浓缩得到黑色油（33.5克，95%收率），直接用于下一步反应。

上一步得到的3-溴吡啶氮氧化物（5克，28.8毫摩尔），三甲基氰基硅（8.55克，86.4毫摩尔）和三乙胺（5.8克，57.5毫摩尔）一起搅拌加热到回流，回流4小时后冷却到室温后用3摩尔/升的碳酸钠溶液调节到碱性，用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相浓缩后得到油，该油用硅胶柱层析，用石油醚比二氯甲烷为五比一的洗脱剂得到3.5克2-氰基-3-溴吡啶和3溴-6-氰基吡啶的混合物，收率75%。

上一步得到的2-氰基-3-溴吡啶和3溴-6-氰基吡啶的混合物（7.5克，40.9毫摩尔）溶于浓盐酸（150毫升）中，加热回流24小时后冷却到室温，静置过夜，然后过滤得到纯品2-羧基-3-溴吡啶盐酸盐（8.4克，80%收率）。核磁数据：¹HNMR(500MHz,d-DMSO):7.46-7.49(m,1H),8.20(d,1H),8.58(d,1H)。