[发明专利]一种替加环素脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种替加环素的新制剂，具体涉及一种替加环素脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

替加环素是第一个甘氨酰环素类抗生素，英文名称Tigecycline，2005年获得美国FDA批准上市。化学名称为（4S、4aS、5aR,12aS）-9-[2-(叔-丁氨基)乙氨基]4,7bis(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯羧胺，为新一类抗生素—甘氨酰四环素。分子式为C₁₉H₃₉N₅O₈，分子量为585.65，结构式为：

替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。不过，替加环素与核糖体的结合能力要比四环素或米诺环素强5倍。替加环素与米诺环素在分子结构上很相似，其主要区别在于前者在9位上增加了一个甘氨酰氨基。到目前为止，这种9位上的甘氨酰氨基取代为替加环素所独有。在其他天然或半合成四环素类抗生素中均未出现过，它使得替加环素能够克服由外排及核糖体保护介导的耐药（与四环素类抗生素有关的两种主要耐药机制），从而可以用于治疗四环素耐药菌株所致的感染。目前已知，其他一些耐药机制，如β-内酰胺酶（包括广谱β-内酰胺酶）、作用靶位的修饰、大环内酯外排泵、酶靶位的改变（如螺旋酶/拓扑异构酶）等都不会影响替加环素的活性。替加环素被批准用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。

因为替加环素口服的生物利用度非常有限，仅能用于注射给药。由于其分子中的酚羟基易发生氧化降解，使溶液颜色加深，在水溶液中极不稳定，因此替加环素主要制备成冻干粉针剂，以增加其稳定性。

专利文献CN101167732A、CN1985835A、CN102258476A、CN101401812A，均公开了替加环素冻干粉针剂的制备方法；专利文献CN101919816A公开了一种采用溶媒结晶法制备而成的替加环素无菌粉末。目前上市销售的替加环素制剂为惠氏公司生产的冻干粉针剂，也是采用普通的冻干粉针剂的制备方法制备而成。但使用上述方法制备的替加环素注射剂，其分子中酚羟基的稳定性仍然不够理想，导致药物含量减少，有关物质增加，影响疗效。

由于上述现有技术存在所述的缺点，替加环素作为活性药物在溶解性、稳定性、生物利用度、毒副作用等方面仍然具有改进的空间。

人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。如果能将替加环素制成脂质体注射剂，则有望克服现有的替加环素注射剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

脂质体是用于各种目的密封脂质微囊。确切地说，通过脂质体的全身给药，脂质体可以用来运送治疗剂到达靶部位或细胞。已经证实脂质体特别可用于缓冲药物毒性和改变某些治疗化合物的药动学参数。药物脂质体制剂的稳定性和有效贮存是脂质体产品的重要方面。具体来说，重要的是脂质体制剂在适当条件下长期贮存而不发生包封的药物的不当损失或脂质体大小的改变。不过，有种担心是当脂质体被脱水时或者冷冻随后融化时，可能发生微囊融合和/或包容物的渗漏。

保护微囊在脱水和冷冻期间完整的通常方法是在脂质体制剂中包括一种低温防护剂，例如糖(Harrigan等《脂质的化学与物理学》52：139-149(1990))。低温防护剂保持脂质的完整，防止微囊融合和微囊内容物的损失。例如，美国专利No.4,927,571涉及从冻干形式再生的、含有阿霉素的脂质体组合物，它包括1％至10％的一种低温防护剂，例如海藻糖或乳糖，用于防护冷冻损害。

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的替加环素脂质体是亟待解决的课题。

发明内容