[发明专利]雷奈酸锶干混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及雷奈酸锶干混悬剂及其制备方法。

背景技术

雷奈酸锶(Strontium Ranelate)由法国Servier(施维雅)制药公司开发研制，其具有以下化学结构式：

化学名为：5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐。

雷奈酸锶干混悬剂，商品名为PROTELOS于2004年11月15日首次在爱尔兰上市，同年12月1日在英国上市，目前已在全球60个国家和地区上市。中国市场2008年10月批准上市，2009年3月正式上市，商品名为欧思美(OSSEOR)。规格为2g(以C₁₂H₆N₂O₈S，Sr₂计)。适应症为治疗绝经后骨质疏松症以降低椎体和髋部骨折的风险性。

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是由于人体骨质吸收和骨质形成失衡所致的一种疾病，根据其主要病因，分成老年性骨质疏松和绝经后妇女骨质疏松症两类，其特征为骨密度(bone mineral density，BMD)降低和骨组织显微结构发生退行性改变。表现为骨脆性提高和易发生骨折，后者以脊椎、髋部和腕处最为常见。妇女由于在停经后或者接受手术切除卵巢后，体内停止产生能保持骨质强硬的雌激素。因此，原发性骨质疏松症在停经后或更年期妇女中尤为多见。骨质疏松不仅使人容易骨折和任何骨折难于修复，同时也带来疼痛和可能引起骨骼变形及其它一些健康问题。

雷奈酸锶为第一个新一类的治疗骨质疏松的药物，具有双重作用机制，即能够增加骨的生成而且同时减少骨的破坏，它的双重作用可以保证骨的代谢的最佳平衡，具有副作用少，药物疗效好，服用方便及适合长期用药的优点。

EP0415850公开了2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲噻吩-5-羧酸的二价金属盐，包括锶盐，及其作为活性成分治疗骨质疏松症的药物组合物。

EP1642897公开了α晶型的雷奈酸锶、其制备方法和含有它的药物组合物。

WO2009074741公开了合成雷尼酸锶及其水合物的方法。

CN200610165394.1一种雷奈酸锶干混悬剂，公开了制剂处方成分及其重量组成，制备方法。该专利制备过程中要配制粘合剂溶液，采用的是湿法造粒、干燥工艺，该工艺制备步骤多、复杂。

CN200710057262.1雷奈酸锶稳定的药物组合物及其制剂，公开在制剂中加入稳定剂的种类和比例。该专利为了保证产品的质量，需额外的加入稳定剂，这些稳定剂当中有些不适合长期服用，而治疗骨质疏松症的药物一般都需要长期服用。

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。干混悬剂属于混悬剂，加水分散后，应符合混悬剂的质量要求，混悬液中的微粒应均匀分散，不应迅速下称，沉降后不应结成饼块，经振摇后应迅速再分散。理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳定性外，还应具有(1)沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散；(2)混悬微粒的大小在长期贮存中应保持不变(3)容易倾倒等特点。

发明内容

本发明首先提供了一种雷奈酸锶干混悬剂，由雷奈酸锶颗粒和外加辅料组成，其中雷奈酸锶颗粒是由雷奈酸锶或其水合物的粉末经干法制粒得到的，所述雷奈酸锶颗粒中值径粒为170-480μm。

中值粒径，也叫中位径，常用D50表示，这是一个表示粒度大小的典型值，该值准确地将总体划分为二等份，也就是说有50％的颗粒超过此值，有50％的颗粒低于此值。如果一个样品的D50＝5μm，说明在组成该样品的所有粒径的颗粒中，大于5μm的颗粒占50％，小于5μm的颗粒也占50％。

本发明的中值粒径由激光粒度仪Mastersizer2000测定，并以体积粒径的形式表示。

根据本发明，雷奈酸锶或其水合物占干混悬剂总重量的55％-65％。

通常的，对于一种确定的物质，通常其颗粒越大，流动性越好，但在混悬液中的沉降速度也会越快。而干混悬剂要求物料具有较好的流动性，并且加水分散后沉降缓慢。