[发明专利]门冬氨酸氨氯地平化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及门冬氨酸氨氯地平化合物及其合成方法。

背景技术

氨氯地平（Amlodpine）

英文化学名： 

3-ethyl(±)2[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)

-3.5-pyridine di-carbonylate

中文化学名：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2氯苯基）-1.4-二氢-6-甲基-3.5-吡啶二羧酸酯

结构式：

分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl

分子量：409.1

氨氯地平是一种长效钙内流阻滞剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉、扩张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛绞痛的作用。适用于各种高血压患者，能有效地降低左室重量指数，逆转左室肥厚，逆转高血压所致的血管结构改变；无需制剂改进即具有作用持久，起效和缓，并且无药物蓄积产生；毒副作用少，具有较好的耐受性，且能显著改善患者的顺应性之特点。

美国pfizer公司在欧洲专利EP89167及美国专利US4572909中公布了氨氯地平及其氨氯地平草酸盐、马来酸盐、盐酸盐氢溴酸盐，硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及葡萄酸盐的制备方法，并认为氨氯地平马来酸盐较为理想。在美国专利US4879303中又推荐氨氯地平苯磺酸盐，认为该盐更适合于制备氨氯地平的加成盐用于药物配方中。

现有的氨氯地平即以氯乙醇为起始原料，与叠氮钠反应生成叠氮乙醇，再与氯乙酰乙酸乙酯在氢化钠作用下缩合生成叠氮酯，叠氮酯与2-氯苯甲醛和β-氨基巴豆酸甲酯发生Hantzsch环合反应生成环合物，环合物在Pd/CaCO₃催化下与氢气发生还原反应生成氨氯地平，原工艺使用氯乙醇为起始原料，生产中使用易爆、剧毒的叠氮钠等物料,生产危险性大,而且步骤长,工艺复杂,总收率低(仅为13%)。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明的一个目的是提供一种门冬氨酸氨氯地平化合物，本发明的第二个目的是提供上述的门冬氨酸氨氯地平化合物的合成方法，本发明的第三个目的是提供氨氯地平化合物的合成方法。本发明的方法具有生产的路线短，生产条件温和，更适合工业化生产的特点。

为了实现上述第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：

门冬氨酸氨氯地平化合物，其具有以下的结构式：

。

为了实现上述第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：

一种制备上述的门冬氨酸氨氯地平化合物的合成方法，该方法包括以下的步骤：

1）氨氯地平亚胺、无水乙醇、水合肼加入反应釜中，氨氯地平亚胺和水合肼投料量的摩尔比为1:1.40~1:65，无水乙醇的加入量为氨氯地平亚胺重量6~10倍，升温回流1.5~3小时，TLC检测反应终点；

2）冷却至室温，过滤，滤饼以少量无水乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，残留物加二氯甲烷，二氯甲烷的加入量为氨氯地平亚胺重量的5~10倍，搅拌溶解，以水洗，再以5%重量百分比浓度碳酸氢钠水溶液洗一次，弃去水层，有机层减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色固体氨氯地平；

3）将氨氯地平、95%~100%重量百分比浓度的乙醇溶液加入反应釜，搅拌至溶解后，加入L-门冬氨酸，氨氯地平和L-门冬氨酸投料量的摩尔比为1:1.10~1:25，L-门冬氨酸与氨氯地平反应至溶液浑浊后继续搅拌1.5~3小时；

4）反应结束，将反应物加热至溶液澄清，趁热过滤，滤液常温搅拌至有大量晶体析出后，降温，在料温≤5℃后稳定操作2~4小时，过滤，用乙醇洗涤，过滤，固体在50-55℃真空干燥，得门冬氨酸氨氯地平。

作为优选，上述的氨氯地平亚胺和水合肼投料量的摩尔比为1:1.45~1:1.60。

 为了实现上述第三个目的，本发明采用了以下的技术方案：

氨氯地平化合物的合成方法，该方法包括以下的步骤：

1）氨氯地平亚胺、无水乙醇、水合肼加入反应釜中，氨氯地平亚胺和水合肼投料量的摩尔比为1:1.40~1:65，无水乙醇的加入量为氨氯地平亚胺重量6~10倍，升温回流1.5~3小时，TLC检测反应终点；