[发明专利]苯并杂环衍生物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并杂环衍生物及其应用。

背景技术

KCNQ钾通道为钾离子通道超家族的重要分支，目前共发现KCNQ1～5五种类型，其基因突变与许多遗传性疾病有关(Jentsch,Nature Reviews Neuroscience,2000,1,21-30)。其中，KCNQ1(KvLQT)主要分布于心肌，50％的遗传性LQT综合征与KCNQ1突变有关。KCNQ2-5主要分布于中枢神经系统、内耳(KCNQ4)和肌肉组织(KCNQ5)。 KCNQ2和KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，良性家族性新生儿惊厥症(BFNC)与KCNQ2、KCNQ3基因突变后引起的M电流下调有关。KCNQ4高表达于与听觉有关的神经传导通路、神经核团及内耳毛细胞，遗传性耳聋症(DFNA)与KCNQ4 基因突变有关。

瑞替加滨化学结构为2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-1-乙氧羰基氨基苯，对顽固性癫痫的部分性发作具有显著效果，于2011年6月被美国FDA批准上市，作为辅助用药治疗成人癫痫部分性发作。瑞替加滨对KCNQ钾通道具有开放作用，能够有效激活M型钾电流，降低神经元的兴奋性，具有广谱和有效的抗惊厥作用，在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效，对最大电惊厥(MES)、由戊四唑(PTZ)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、印防己毒素、红藻氨酸盐、青霉素、钾盐镁矾、音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出抗惊厥活性(Luszczki JJ.Pharmacol Rep,2009,61,197-216)。

瑞替加滨对神经性疼痛的动物模型表现出有益效果(Blackburn-Munro et al,European Journal of Pharmacology,2003,460,109-116)，提示KCNQ钾通道开放剂可用于治疗疼痛性疾病。KCNQ2～5钾通道RNA在三叉神经节、背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这些通道开放剂可能影响偏头痛的感觉过程(Goldstein et al,Society for Neuroscience Abstracts,2003,53)。体内外研究表明，瑞替加滨对焦虑、脑卒中、神经变性疾病等也具有潜在的治疗效果。

瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证明KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要意义。KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向，同时，由于KCNQ钾通道生理功能广泛，其开放剂也具有十分广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的是一类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物。

本发明的另一目的在于提供该类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物单独使用或和其他药物联合使用在治疗癫痫或神经疼痛中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一类具有以下通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的等价物：

其中，

A为4-7元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环；

n为0-6的整数；

R₁为氢、卤素、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基；

R₂或R₃分别独立为氢、卤素、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基。

在本发明的一种优选方案中：

A优选为5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N、S或O的杂环，进一步优选为 5-6元饱和或不饱和的含有1-2个杂原子N或O的杂环。更进一步的，A优选采用下述基团：

其中上述优选A基团的右侧两个连接键连接式(I)结构中与A相邻的苯环，实际上构成A骈合苯环的结构。上述A基团左侧或下侧的连接键连接式(I)中的基团。

N优选为0-3的整数，进一步优选为0-2的整数，最优选为0或1。

R₁优选为氢或卤素，进一步优选为氢、氟或氯，最优选为氟。